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拜登復陽背后：新冠口服藥 “做錯” 了什么？

2022/08/03
導讀
新冠高危人群或許才最適用Paxlovid
    8.2
知識分子The Intellectual

感染了新冠的普通人或許本就不應該服用Paxlovid | 圖源：istockphoto,Rafmaster


 導  讀

與國內的 “核酸復陽” 一般不具傳染性不同，國外最近頻頻出現的 “抗原檢測復陽” 案例，意味著其還有傳染性。這些人都是在服用了新冠抗病毒藥物、停藥后出現的情況。仔細分析這些案例與以往相關研究可以得出這樣一個結論：Paxlovid不該是用來提前獲得檢測陰性或緩解癥狀的藥物，新冠高危人群或許才最適用該藥，并能從中獲得最大收益。


撰文 | 周葉斌

責編 | 錢煒


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最近拜登、福奇在感染新冠后都使用了輝瑞新冠口服藥Paxlovid，但在癥狀改善、檢測陰性后又都遭遇了復陽。著名病毒學家、艾滋病 “雞尾酒療法” 之父何大一此前也遇到了同樣的復陽，并將其作為研究課題寫了一篇論文。

實際上，與Paxlovid使用相關的新冠復陽案例是最近歐美的一個熱點話題，不少普通人也一樣遇到了復陽，這一情況已經促使美國國立衛(wèi)生研究院開始做相關研究。不過，這些復陽與國內一直常說的感染者復陽并不是一回事。那么各種復陽到底是怎么回事呢？


康復者的核酸復陽

新冠復陽在國內已經引發(fā)爭議很久了，這些復陽是指感染者康復后核酸檢測還出現陽性。

核酸檢測是確診新冠的金標準，但在中國，核酸檢測也被擴展用于確認感染者康復，而復陽就是在此應用中出現的問題。我國的新冠診療方案歷經多次改版，至今在感染者解除隔離這一步上仍要求核酸陰性。而且，為防止檢測假陰性導致 “錯放”，要求必須是連續(xù)多次核酸陰性。在這種反復檢測中，就出現了一些個案在檢測陰性后又變?yōu)殛栃?，讓周圍的人產生了 復陽的恐懼，而對于被檢測者則是長時間隔離無法回歸正常生活。

實際上，這種復陽大多都不是感染者體內的病毒突然復活，而是核酸檢測結果與感染狀態(tài)不對等導致。新冠核酸檢測是通過檢測病毒特異的基因組片段來判斷人體內是否存在病毒。即便是失去感染活性的病毒 “尸體”，也完全可能有相應的基因組片段未出現破損，因此仍有可能在核酸檢測時呈陽性。

核酸檢測還特別靈敏，檢測過程會通過PCR技術擴展病毒基因組片段。由于有這個擴增步驟，即使是非常少量的病毒基因組拷貝也有可能被檢測出來。這便帶來一個問題，即使康復者體內沒有活的病毒，可只要有少量病毒 “尸體”，核酸檢測仍然可以是陽性。

核酸檢測與感染狀態(tài)就如下圖所示 [1]：

圖1 不同檢測于感染者轉染性以及病毒基因組、特異性抗體的時間關聯(lián)


對感染者來說，新冠病毒在體內有一個開始復制、載毒量不斷增加到復制終止、病毒被免疫系統(tǒng)清除的過程。這一過程中只要還有病毒基因組（Viral RNA）存在，核酸檢測就可能出現陽性。但是，具備傳染性的時間只是其感染早期的一段時間內，只有那時體內才能分離出活病毒。某個康復者體內或許只有少量病毒 “尸體”，卻極有可能在核酸檢測的檢測下限 “徘徊”，時而陽性，時而陰性，成為一個復陽病例。

這類核酸復陽出現的頻率，往往取決于核酸檢測的陰性Ct值標準及康復后檢測的頻繁程度。Ct值是核酸檢測中PCR的復制循環(huán)次數，載毒量越低，復制次數越多才能到檢測下限，Ct值會越高。在最新的第九版《新冠診療》方案中，康復者的核酸陰性Ct值標準下調至35，連續(xù)兩次檢測陰性即可解除隔離，加之康復者一段時間內不再參與核酸檢測，這些都讓核酸復陽的可能性大幅降低。


國外的抗原復陽

與國內的復陽案例相比，在國外引起很大關注的復陽——包括拜登、福奇博士與何大一博士的復陽，都不是核酸檢測復陽，而是抗原檢測復陽。

歐美國家考慮到核酸檢測在康復后很長一段時間可能都為陽性，是不建議感染者在解除隔離時做核酸檢測的，而是建議做抗原檢測 [2]。抗原檢測是用新冠特異性抗體檢測病毒上的蛋白質，一般來說只有在載毒量較高、具有傳染性的時期才會檢測出陽性。所以，不同于核酸復陽，抗原檢測復陽可能會對周圍的人帶來傳染風險。拜登等人遇到的抗原復陽也都有一個共性：使用了輝瑞公司的口服抗新冠病毒藥Paxlovid（奈瑪特韋/利托那韋nirmatrelvir /ritonavir，Paxlovid為其商品名）。

Paxlovid是新冠病毒的3C樣蛋白水解酶抑制劑，可以抑制新冠病毒的復制。在代號為EPIC-HR的三期臨床試驗里，研究人員發(fā)現在未接種疫苗的高危人群里，感染新冠出現癥狀五天內使用Paxlovid，完成5天用藥療程降低感染者住院或死亡的風險達88.9% [3]。正是由于有如此好的有效性，加上作為口服藥使用便捷，Paxlovid現在被很多國家以及世界衛(wèi)生組織推薦為新冠非重癥患者的一線治療藥物 [4]。

Paxlovid起作用的機理是抑制新冠病毒復制，在臨床試驗中也顯示用藥后患者體內載毒量比安慰劑組下降更快 [3]：

圖2 臨床試驗中奈瑪特韋/利托那韋組的載毒量下降更快


不難想象，在現實中很多人開始使用Paxlovid后，由于病毒復制在服藥期間一直處于抑制狀態(tài)，體內的載毒量比較低，抗原檢測會很快轉陰。以何大一博士為例，根據他上傳的預印版論文，他在確診后第二天開始服用該藥，服藥四天后抗原檢測就轉陰，癥狀也消失了，之后五天時間里，每天的抗原檢測以及兩次核酸檢測均為陰性 [5]。

這樣的情況對很多人來說，感覺自然是完全康復，可以將新冠感染拋擲腦后了。但令何大一博士意外的是，在連續(xù)5天抗原陰性后，他的抗原又變成陽性了，同時還伴隨著感染癥狀再度出現。

何大一博士的復陽經歷雖然尚不能說是Paxlovid使用者的普遍經歷，但卻也絕非罕見。實際上早在4月時，隨著Paxlovid供應量大幅增加，美國很多感染者都開始用藥后這類停藥后復陽的案例就不斷出現，連歐美主流媒體都開始關注 [6]。

而拜登7月21日檢測陽性確診新冠感染后開始服用Paxlovid，在完成5天療程后檢測陰性，解除了隔離?？墒窃?月27-29日連續(xù)三天檢測陰性后，7月30日卻復陽了，這一經歷與何大一博士是相似的。


Paxlovid的復陽意味著什么？

關注Paxlovid使用后的復陽絕非僅是為了獵奇，而是為了監(jiān)測并分析這個目前最有效的新冠抗病毒口服藥在進入實踐后遇到的問題，從而進一步加深對其作用的認知。

首先，這些復陽可以排除二次感染。理論上來說，在感染后的短時間內，人體對病毒的免疫反應處于高峰，不太可能出現二次感染。何大一博士也通過對自己感染以及復陽后的病毒樣本做了基因組測序，發(fā)現都是同一個病毒株，這也證實了確實原來感染的病毒未完全清除后再度復制增殖導致的復陽 [5]。

其次，這種抗原復陽已經證實有傳染風險，不同于康復者的核酸復陽。比如何大一博士的論文里就提及了自己與家人在復陽后發(fā)生了密接者被感染的情況。這種復陽后的傳播病例已有多起報道，美國疾病控制中心（CDC）也于5月發(fā)表了相應建議，指出服用Paxlovid后復陽的人應重新進入隔離 [7]。

像拜登在復陽后就會按CDC的推薦重新進入5天隔離。一個比較有爭議的問題是，復陽后是否需要再度使用Paxlovid？在復陽問題最早被媒體報道時，輝瑞公司CEO在接受采訪時對此說，只要再吃一個療程就好了。但這一提議被FDA與CDC迅速否決，因為在臨床試驗中，5天的Paxlovid療程已經大幅降低了服藥者的重癥死亡風險，再吃一個療程沒有明確的證據表明會有收益。

不過，福奇博士在遇到復陽后卻又使用了一個療程的Paxlovid [8]。這可能與他向醫(yī)生反應復陽后仍有明顯癥狀且是81歲的高齡有關。這只能說是醫(yī)生對福奇?zhèn)€人的醫(yī)學判斷，并不是現在的臨床用藥共識或標準推薦。
值得注意的是，復陽后再吃一個療程且不說實際收益不明，對很多患者來說也不一定容易。Paxlovid包含兩個成分——奈瑪特韋與利托那韋，其中，利托那韋是一個抑制CYP3A4酶活性的老藥。奈瑪特韋的作用是抑制新冠病毒復制，但很容易被人體里的CYP3A4代謝，加入利托那韋后，能幫助維持奈瑪特韋的血藥濃度，使其在可抑制病毒的必要水平。但CYP3A4與很多藥物的代謝都有關，這意味著奈瑪特韋/利托那韋與很多藥物有潛在的藥物-藥物相互作用的風險。

比如，拜登開始服用Paxlovid后，平時吃的一個抗血栓藥與一個降膽固醇藥就暫停了 [9]。如果沒有明確的收益就盲目開啟第二個療程，不斷打斷一些常用藥的使用，對用藥者來說未必是好事。

從科學角度看，Paxlovid的療程是5天，用在感染早期來抑制新冠病毒的復制，使得患者體內病毒復制受限，給人體免疫系統(tǒng)充分的時間來應對、清除病毒?？僧?天療程一過，如果體內還有活病毒，這些活病毒重啟復制，造成載毒量反彈甚至癥狀反復是完全可能的，這與Paxlovid的藥物機理及有效性并不矛盾。

甚至在Paxlovid的臨床試驗里也觀察到類似載毒量反彈 [10]：

圖3 臨床試驗中部分受試者出現載毒量反彈


上圖是FDA審核Paxlovid緊急使用授權時受試者載毒量變化的分析，可以看到一些受試者載毒量在10-14天時反彈，但這不影響藥物的效果。臨床試驗中服藥者住院風險仍大幅下降，因為前期的載毒量壓制給人體免疫系統(tǒng)贏得了足夠的反應時間。

但是，與藥效不沖突不代表我們不用關注Paxlovid停藥后載毒量反彈、患者復陽的問題。耐藥性是任何一個抗病毒藥都需要關注的，Paxlovid臨床試驗里在載毒量反彈的案例里也有相關研究。比如FDA分析里用藥組出現的與該藥靶點相關的突變 [10]：

附表：奈瑪特韋/利托那韋臨床試驗中出現的靶點相關突變


表格里的靶點相關突變除了Q189K外，均離奈瑪特韋與病毒結合的位置較遠，而Q189K在用藥組與安慰劑組都有出現，這樣看來，這些突變似乎都與耐藥性無關。不過臨床試驗里的用藥人數與上市后使用的人數相差甚遠，所以耐藥的檢測在上市后還要繼續(xù)。如今包括NIH、FDA也都在研究那些停藥后載毒量反彈、癥狀反復的報告，也提出開展延長療程等臨床試驗 [11]。


復陽對新冠口服藥的未來意味著什么？

Paxlovid停藥后檢測復陽、癥狀反復的情況之所以在歐美引起爭議，一個表面原因是這一現象的頻率似乎已經超過了臨床試驗里觀察到的情況，讓人意外。臨床試驗里Paxlovid用藥組出現載毒量反彈的受試者比例在1-2%，與安慰劑組類似，但在現實中，不少醫(yī)生反映病人復陽的比例遠高于此 [12]。雖然復陽的實際發(fā)生率還需要更詳細的研究才能確認，可這仍給突然又要進入隔離的患者帶來諸多不變，而且也引發(fā)一個需要更仔細思考的問題：Paxlovid這類新冠口服藥到底該怎么用？

Paxlovid之所以被稱為新冠特效藥，是因為在臨床試驗中它使高危人群的住院/死亡風險下降近90%。但要注意，這是在非常明確的高危人群中取得的效果，受試者不僅沒有打過疫苗，還有至少一個高危因子使其重癥風險增加。對于這樣的高危人群，治療目的也很明確：防止他們轉為重癥。

隨著產量的增加，這個藥的使用越來越廣泛。比如，很多接種過疫苗的人本身重癥風險已經非常低了，再使用Paxlovid，其實是希望感染癥狀能更快地緩解或載毒量更快下降早一點結束隔離。停藥后復陽與癥狀反復的案例，顯然給這種 “希望” 潑了盆冷水。

實際上最近一系列臨床試驗也都在指出非高危人群中使用Paxlovid的收益可能極為有限。

除了高危人群的臨床試驗，輝瑞還進行了一個代號為EPIC-SR的臨床試驗，該試驗招募沒有接種過疫苗的低危人群或接種過疫苗的高危人群，研究Paxlovid在這一重癥風險不高的人群中是否緩解了癥狀，主要試驗終點為用藥后連續(xù)四天出現癥狀緩解的比例。但在2021年12月，輝瑞的中期分析發(fā)現在癥狀緩解上，Paxlovid并無顯著作用 [13]。2022年6月14日，輝瑞干脆宣布停止EPIC-SR試驗 [14]。因為除了關于癥狀緩解的主要終點未能達到，在次要終點降低住院死亡風險上，藥物組576人有5人住院，安慰劑組569人10人住院，風險下降雖然有51%，但未能達到統(tǒng)計學上的顯著性。

這一結果反映了在非高危人群中使用Paxlovid很難獲得良好收益。這一人群本身住院風險不高，留給該藥進一步降低風險的空間自然也非常小。

在EPIC-SR中止前，用Paxlovid做預防的臨床試驗EPIC-PEP也已經失敗。該試驗招募了近三千人，標準是近期家人確診新冠陽性、但本人抗原檢測陰性且無癥狀。比較服用Paxlovid5天或10天的人與安慰劑組，感染風險是否下降。結果用藥5天與10天，相對安慰劑組，試驗組的感染風險分別下降了32%與37%，沒達到統(tǒng)計學上的顯著水平，不能排除只是偶然出現了這類差異分布 [15]。

EPIC-SR、EPIC-PEP的失敗，再加上實踐中停藥后復陽癥狀反復的記錄，越來越多的證據表明，Paxlovid這類新冠抗病毒藥的關鍵作用是降低高危人群的重癥風險，而緩解癥狀或者加速核酸轉陰未必是合理的目標。

在Paxlovid進入中國后，國內也有研究人員研究用藥后核酸轉陰的時間是否縮短、在醫(yī)務人員中用于預防是否有效等。國內一些新冠抗病毒藥的試驗終點也往往選擇核酸轉陰或癥狀緩解，比如最近VV-116與奈瑪特韋/利托那韋的頭對頭試驗與第一個獲批的國產新冠口服藥阿茲夫定均是如此。結合奈瑪特韋/利托那韋這一系列的臨床試驗結果以及國外實踐里遇到的問題，我們需要重新思考國內新冠抗病毒藥的研發(fā)是否找對了治療目標與試驗終點。


《知識分子》專欄作者

阿拉巴馬大學伯明翰分校博士，現就職于藥企從事新藥研發(fā)工作，業(yè)余寫寫科普，微信公眾號：一個生物狗的科普小園。

周葉斌

 參考文獻：（上下滑動可瀏覽）1.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcp2117115

2.https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/your-health/quarantine-isolation.html

3.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2118542

4.https://doi.org/10.1136/bmj.m3379

5.https://www.researchsquare.com/article/rs-1588371/v3

6.https://www.bloomberg.com/news/newsletters/2022-04-30/coronavirus-daily-urgent-data-sought-on-pfizer-s-paxlovid-for-covid

7.https://emergency.cdc.gov/han/2022/pdf/CDC_HAN_467.pdf

8.https://www.webmd.com/lung/news/20220630/fauci-paxlovid-rebound-worse-symptoms

9.https://www.whitehouse.gov/wp-content/uploads/2022/07/Letter-7.22.pdf

10.https://www.fda.gov/media/155194/download

11.https://www.biospace.com/article/pfizer-nih-in-talks-to-begin-study-of-longer-paxlovid-dosing-regimen/

12.https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2793357

13.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-announces-additional-phase-23-study-results

14.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-reports-additional-data-paxlovidtm-supporting

15.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-shares-top-line-results-phase-23-epic-pep-study

制版編輯 | 姜絲鴨



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