仇子龍：考里科走向諾獎的平凡之路
導(dǎo)讀：
希望對科學(xué)有熱情的年輕學(xué)生學(xué)者們讀一讀考里科的這本自傳，找到值得自己執(zhí)著追求的科學(xué)信念。
《突破——我的科學(xué)人生》是2023年諾獎得主卡塔林·考里科博士的自傳。考里科博士在這本書里回顧了自己的科學(xué)生涯。讀來有很多感觸，如果你問每一個從事科學(xué)研究的工作者，有沒有夢想過獲得諾獎，我想如果這位工作者說從未想過，連夢里都沒有夢到過的話，這位應(yīng)該是一位非常平庸的工作者。所謂不想當(dāng)元帥的士兵不是好士兵，從來沒有夢想過諾獎的科學(xué)工作者也不可能是一個優(yōu)秀的科學(xué)工作者。
我不知道考里科博士在自己的科學(xué)生涯里是否夢想過獲得諾獎，我猜即使有，也許只是自嘲的白日夢吧。因為考里科博士的科學(xué)生涯在普通人已經(jīng)退休的65歲時，仍然在科學(xué)界默默無聞，連一個正經(jīng)的終身教職都沒有。從任何角度，都沒有一丁點的可能性獲得諾獎。而就是這樣一個人，在65歲之后，聲名鵲起，68歲獲得諾貝爾獎。這簡直是一個標(biāo)準(zhǔn)的“大女主”爽文。讀完全書，我感嘆諾獎本身還是實至名歸，獎勵了重要科學(xué)發(fā)現(xiàn)，更是獎勵了窮其一生追求科學(xué)理想的考里科博士。
看完全書，我由衷欽佩考里科博士的，是她數(shù)十年執(zhí)著的科學(xué)信念?？祭锟撇┦吭缒暝谛傺览L大，從小聰慧，獲得了非常好的中小學(xué)教育。雖然匈牙利并沒有一流的科學(xué)研究體系，但是在上個世紀(jì)，卻有一位科學(xué)巨匠Albert Szent - Gy?rgyi，他因為發(fā)現(xiàn)了維生素C，在1937年獲得諾貝爾獎，是匈牙利的民族英雄。Albert Szent - Gy?rgyi鼓舞著考里科追尋她的科學(xué)夢想，考里科考取了這位巨匠成名的賽格德大學(xué)，在大學(xué)以及研究生階段也獲得了扎實的生物學(xué)實驗技能訓(xùn)練。
考里科博士和丈夫有一個女兒。在女兒剛出生的20世紀(jì)80年代，匈牙利還是一個社會主義國家，具有非常優(yōu)質(zhì)的公立托兒所系統(tǒng)，給年輕的考里科博士解決了帶娃的后顧之憂?？祭锟圃跁刑貏e提到這一點，在她看來，美國在這方面非常欠缺，因此女性將不得不犧牲重要的工作時間來帶孩子。她寫道，如果希望追求職場上的男女平等，優(yōu)質(zhì)且價格低廉的托兒系統(tǒng)是至關(guān)重要的。
為了追尋科學(xué)夢想，她在獲得博士學(xué)位以后，找到了到美國做博士后深造的機會。考里科博士從小到大，是一個癡迷于科學(xué)的女性。從中學(xué)到大學(xué)，對科學(xué)的追求貫穿了她的日常學(xué)習(xí)與生活。我讀到這段頗為感慨，1985年，考里科博士30歲赴美。從二十世紀(jì)80年代一直到二十一世紀(jì)第一個十年，到美國去追求科學(xué)理想，也是包括我在內(nèi)的千千萬萬追求科學(xué)的青年人的一條共同之路。對科學(xué)信念的執(zhí)著與堅持貫穿了她的學(xué)習(xí)與工作。
可惜，追尋科學(xué)信念的過程對考里科博士來說并不是一帆風(fēng)順的。雖然她幾經(jīng)波折找到了賓夕法尼亞大學(xué)的一流實驗室進行博士后研究，但她的研究工作一直不被認(rèn)可。1990年，基因治療的想法剛剛萌芽，考里科萌發(fā)出一個新思路：能否運用mRNA（信使RNA）進行基因治療。這個想法在當(dāng)時可謂天方夜譚。
所謂基因治療，就是運用病毒載體將編碼基因的DNA遞送到由于缺乏該基因而罹患遺傳疾病的患者體內(nèi)。mRNA是遺傳信息從DNA傳遞至蛋白質(zhì)的中間體。遺傳信息從mRNA到蛋白質(zhì)理應(yīng)比從DNA到蛋白質(zhì)更為便捷有效，如果DNA可以作為基因治療的材料，為什么mRNA不能呢？
賓大是當(dāng)時基因治療研究最前沿的陣地，但是考里科的奇思妙想?yún)s沒人認(rèn)同。原因有幾個：因為DNA的化學(xué)成分是脫氧核糖核酸，mRNA的化學(xué)成分是核糖核酸，脫氧核糖核酸很穩(wěn)定，而核糖核酸卻非常不穩(wěn)定。如果mRNA被注射入生物體內(nèi)，很快就會被各種免疫細(xì)胞清除掉，因此從生物學(xué)的常識看，mRNA不可能作為基因治療的載體。
大家聽完考里科興奮的發(fā)現(xiàn)后，覺得還是應(yīng)該跟隨主流，用病毒載體荷載DNA來進行。沒有想到三十年后，這位在賓大被戲稱為“mRNA女士”的科學(xué)家真的會改變世界。
在科學(xué)界，沒有得到認(rèn)同的后果有可能非常嚴(yán)重?？祭锟埔贿B十余年撰寫各種科研項目申請，都被拒絕，因為其他科學(xué)家認(rèn)為這個思路完全不可行。而得不到科研經(jīng)費意味著考里科無法獲得賓大的正式教授職位。如果換成其他人，科學(xué)界不認(rèn)可，也沒必要死磕自己，在公司里找個工作也能過得不錯。而考里科卻沒有選擇這條路，她一直以寄人籬下的方式做著自己心心念念的mRNA科學(xué)研究。這也體現(xiàn)出上個世紀(jì)美國一流大學(xué)的包容，雖然沒有給考里科提供一個穩(wěn)定的教授職位，但是也沒有趕她走?？祭锟凭瓦@樣找了一個一米多長的實驗臺，繼續(xù)她的科學(xué)研究。在此過程中，她結(jié)識了許多熱愛科學(xué)的同伴，其中一位Jean Bennett博士跟她曾經(jīng)共享一條實驗臺，一起愉快地工作了很長時間。
1997年，她的mRNA研究終于找到一位優(yōu)秀的合作者，這個故事在許多公眾號文章里有介紹。那時候科研工作者要想讀一篇發(fā)表的文章，沒有網(wǎng)絡(luò)可以下載，要到圖書館去找期刊來復(fù)印?？祭锟撇┦吭诘戎弦晃粡?fù)印時，驚喜地發(fā)現(xiàn)復(fù)印的居然是她感興趣的mRNA研究，就這樣，她結(jié)識了魏斯曼博士，賓大的一位教授。他們合作在2005年做出了后來獲得諾獎的發(fā)現(xiàn)。
面臨著mRNA的不穩(wěn)定性，考里科和魏斯曼的思路是如何修飾mRNA分子來克服這個困難。終于，他們在2005年找到一個辦法，用假尿嘧啶（Ψ）去代替mRNA中原本的尿嘧啶（U），這樣被修飾過的mRNA分子在體內(nèi)更穩(wěn)定了，而且不容易被免疫系統(tǒng)識別而清除掉。
盡管做出了一流的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，但是賓夕法尼亞大學(xué)仍然沒有給考里科博士提供一個終身教職。2013年，58歲的考里科并沒有像同齡人一樣準(zhǔn)備退休，她已經(jīng)看到了mRNA用于生物醫(yī)藥的巨大潛力，于是離開了她工作了二十余年的賓大，只身前往德國的一個生物技術(shù)公司BioNTech，繼續(xù)她的mRNA科學(xué)之夢。2020年全球新冠疫情爆發(fā)，余下的就是歷史。
這本書的最后部分講述了考里科博士獲得諾獎以后各處邀請她參加活動的盛況，讀來一掃當(dāng)年在賓大差點被掃地出門的憋屈。不過可能考里科博士自己并不在乎，她還提到在賓大的伙伴Jean Bennett博士特意找到她來祝賀。Jean Bennett博士也改變了世界，她主持研發(fā)的AAV - RPE65基因療法在2016年獲批成為了第一個被FDA批準(zhǔn)的基因治療藥物，改變了生物醫(yī)藥的版圖。
對于mRNA療法的未來，我想多說一點我的個人看法。目前納米脂質(zhì)體包裹mRNA來遞送藥物的策略，有明顯的優(yōu)勢，也有非常明確的缺點。優(yōu)勢是生產(chǎn)周期短，對人體免疫系統(tǒng)擾動小。劣勢是只能短時間表達(dá)目標(biāo)蛋白，然后mRNA還是會被機體清除掉。這個優(yōu)劣勢的組合，讓mRNA療法成為對抗全球新冠疫情的利器，因為生產(chǎn)周期短，而且作為疫苗也不需要長期穩(wěn)定表達(dá)，短時表達(dá)就足以激活免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體。但是mRNA技術(shù)是否會真正成為下一代疫苗技術(shù)？這還需要疫苗工業(yè)的仔細(xì)研判，比如在大規(guī)模臨床試驗中表現(xiàn)的安全性和有效性等等。
除了在疫苗藥物里的應(yīng)用，其實納米脂質(zhì)體包裹mRNA技術(shù)現(xiàn)在有個更令人興奮的應(yīng)用，那就是體內(nèi)基因編輯。許多遺傳性代謝疾病是肝臟里的基因突變導(dǎo)致的，如果能用納米脂質(zhì)體包裹CRISPR基因編輯系統(tǒng)的mRNA進行治療，那是天作之合。因為納米脂質(zhì)體包裹mRNA進入體內(nèi)以后，會首先進入肝臟，而且納米脂質(zhì)體包裹mRNA本身不會激活免疫系統(tǒng)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。
最重要的是，CRISPR基因編輯系統(tǒng)有可能對人體自身的基因組產(chǎn)生脫靶效應(yīng)，所以mRNA表達(dá)目標(biāo)蛋白的短時性也正好滿足了這個要求。納米脂質(zhì)體包裹CRISPR mRNA進入肝臟細(xì)胞，完成基因編輯的工作以后，CRISPR基因編輯器就自動降解，避免了可能的脫靶效應(yīng)，簡直完美。
2021年，美國《科學(xué)》雜志的十大突破之一：納米脂質(zhì)體包裹CRISPR mRNA成功治療了ATTR肝臟代謝疾病，就是運用這種思路開展的臨床試驗。
就在上個月2025年5月，好消息再次傳來，納米脂質(zhì)體包裹CRISPR mRNA作為基因編輯的治療手段，成功挽救了一名罹患致命遺傳疾病的嬰兒KJ的生命。這個故事在許多公眾號里有報道。納米脂質(zhì)體包裹CRISPR mRNA生產(chǎn)周期短、對人體安全的優(yōu)點發(fā)揮得淋漓盡致。在KJ剛出生就被診斷出患有致命的肝臟遺傳疾病之后，多個科研團隊通力合作，在短短的五個月內(nèi)完成了從細(xì)胞到動物的安全性和有效性實驗，將納米脂質(zhì)體包裹CRISPR mRNA藥物注射入6個月大的嬰兒體內(nèi)，修正了突變的基因，挽救了孩子的生命。這篇工作發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》上，文章報道了使用的CRISPR mRNA的全序列，序列中有無數(shù)個“Ψ”，每一個都在向考里科博士和魏斯曼博士致敬（下圖）。
讀完了考里科博士的科學(xué)人生，我心情久久不能平靜。在年輕時，從事科研行業(yè)的誰不是懷揣著科學(xué)理想與信念？經(jīng)歷過歲月的磨煉，還剩多少呢？獲得終身教職、獲得同行們的認(rèn)可和贊譽，甚至獲得各種獎項，是科學(xué)研究的目標(biāo)嗎？好像并不是。希望對科學(xué)有熱情的年輕學(xué)生學(xué)者們讀一讀這本自傳，找到值得自己執(zhí)著追求的科學(xué)信念。
作者簡介：
仇子龍，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院松江研究院資深研究員
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