新冠疫苗導致白血病尚無證據(jù)，但疫苗安全性我們知道得也太少了！
追蹤疫苗的安全不僅是藥企的工作，政府監(jiān)管機構也有責任 | 圖源：pixabay.com
最近，新冠疫苗接種不良事件問題引起了極大關注。盡管國內(nèi)廣泛使用的滅活疫苗尚未報告有嚴重的不良反應，但國外使用的mRNA疫苗心肌炎以及腺病毒疫苗罕見血栓不良反應，均通過上市后藥物警戒和獨立的疫苗安全性跟蹤系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，后續(xù)研究中也得到了相關嚴重不良反應的發(fā)生率數(shù)據(jù)。
撰文 | 周葉斌
責編 | 劉楚
● ● ●
自從新冠疫苗上市以后，除有效性外，安全性也是公眾非常關注的話題。比如，已上市的多個不同研發(fā)路線疫苗，有些人會問是不是某個疫苗副作用更小？而當朋友圈轉發(fā)的文章說有人接種某個疫苗后出現(xiàn)某種疾病甚至死亡時，很多人也會問這是不是意味著疫苗不安全，會誘發(fā)疾?。?/span>
對于疫苗這樣一種侵入性的疾病預防手段，權威藥品監(jiān)管部門是如何斷定疫苗的不良反應的？為什么會出現(xiàn)民眾覺得是不良反應的疾病，科學家卻說只是耦合？以及當面對出現(xiàn)的各種不良反應，接種者、醫(yī)療機構、政府等各方該如何處理呢？
一個疫苗的安全性是有效性同樣重要，甚至是在確認有效性前達標的安全性屬于基本保障。目前的權威藥品監(jiān)管體系中，對于疫苗安全性的分析研究是被要求貫穿整個研發(fā)過程的。
常規(guī)來說，一個疫苗進入人體臨床試驗前，研發(fā)人員會用動物模型觀察疫苗在動物中耐受的程度，為人體試驗的安全性提供基礎保障。而在后期不同階段的人體臨床試驗中，研究人員也是在不同層面去收集、完善疫苗的安全性數(shù)據(jù)。
例如，新冠疫苗和其它新藥一樣，整個臨床試驗從一期臨床試驗到三期臨床試驗分階段開展，每個階段都有不同的設計，以對應該階段最需收集的安全性信息。其中，一期臨床試驗階段是疫苗第一次應用于人體，雖然有之前動物實驗的安全性數(shù)據(jù)，但畢竟人與小鼠、恒河猴等實驗動物在生理上有不小的差異。研究人員要考慮人體能不能耐受這個疫苗，因此一期臨床試驗往往要做多個劑量設計，從低劑量到高劑量，逐步確認低劑量可以耐受后再開始下一個劑量的測試。
以科興新冠滅活疫苗的I/II期臨床試驗為例，設計測試了3微克與6微克兩個劑量，研究人員發(fā)現(xiàn)，從免疫反應上來看，6微克組抗體滴度高于3微克組；而從不良反應上看，3微克組少于6微克組 [1]。最后，綜合免疫反應與不良反應兩方面的數(shù)據(jù)，科興疫苗以3微克的劑量進入三期臨床試驗以及后續(xù)的上市實用。
又比如，輝瑞/BioNTech的新冠mRNA疫苗在早期實際上設計了兩種疫苗 [2]，一種是以全長刺突蛋白為抗原的bnt162b2，另一種是以刺突蛋白受體結合域為抗原的bnt162b1。兩個疫苗都進入了一期臨床試驗，更早進入人體臨床試驗的bnt162b1總共做了10微克、20微克、30微克與100微克四個劑量的測試。結果發(fā)現(xiàn)，100微克劑量組在第一針后就有較多受試者出現(xiàn)高燒等不良反應，因此中止了這一劑量的試驗。在此基礎上，另一種疫苗——bnt162b2則只采用了10微克、20微克與30微克進行一期臨床試驗。試驗結果比較后發(fā)現(xiàn)，bnt162b1和bnt162b2兩個疫苗的免疫反應相近，而bnt162b2的不良反應更少。
綜合這樣的免疫反應與安全性數(shù)據(jù)，輝瑞/BioNTech最后選擇了30微克的bnt162b2進行后續(xù)的三期臨床試驗。目前中國港澳臺地區(qū)使用的復必泰就是這個疫苗。
觀察科興與輝瑞/BioNTech疫苗的一期臨床試驗，我們會發(fā)現(xiàn)每個劑量組的受試者人數(shù)往往只有十幾人或幾十人，因此這一階段的安全性數(shù)據(jù)收集更多是著眼于不同劑量間的比較，確認人體能耐受的最高劑量大概是多少。而更詳盡的安全性數(shù)據(jù)，如常見不良反應種類與發(fā)生率，需要通過規(guī)模更大、人數(shù)更多的三期臨床試驗來確定。
目前已上市的大多數(shù)新冠疫苗三期臨床試驗都招募了大量的受試者，不僅是為了通過比較疫苗接種組與安慰劑組間的新冠感染率來明確有效性，也是為了獲得足夠量的安全性數(shù)據(jù)。
例如，國藥集團的兩個滅活疫苗——北京生物與武漢生物均在阿聯(lián)酋做的三期臨床試驗，共招募了超過46000名志愿者，兩個疫苗組入組數(shù)都超過13000人，最終每個疫苗收集到的安全性數(shù)據(jù)也都超過13400人 [3]：
圖1 國藥滅活疫苗阿聯(lián)酋三期臨床試驗招募人數(shù)與分組情況 | 圖源[3]
正是由于足夠多的志愿者參與，我們才能對疫苗的常見不良有很完善的認知。比如從三期臨床試驗的安全性數(shù)據(jù)看，兩個國藥滅活疫苗的不良反應分類中絕大部分都比較輕微，實際上發(fā)生率與僅用鋁佐劑的安慰劑組類似：
實際上，不僅僅是簡單招募更多人以及在劑量選擇上的循序漸進，為了更好地明確疫苗安全性，臨床試驗中對不良反應的跟蹤分析還考慮了以下很多方面。
例如，從疫苗原理來看，發(fā)燒這樣的不良反應是人體免疫系統(tǒng)受到刺激后、可以預見的自然反應，與抗體滴度等體現(xiàn)免疫反應強弱的免疫原性相對，這類不良反應屬于 “反應原性”。因此，在研發(fā)中，發(fā)燒等可預見或特別值得關注的不良反應會通過調查問卷等形式直接向受試者詢問，也就是 “記錄不良反應”（solicited adverse reaction）。這種主動詢問可以更準確記錄不良反應的具體情況。
另一個很多人關心的問題是，跟蹤疫苗安全性的時間維度該是什么樣的？是應該跟蹤接種后一個月還是一年？
從疫苗的原理看，接種是刺激人體免疫反應，而人體形成免疫反應的時間是有規(guī)律的。比如，接種后一到兩周我們就能觀察到抗體形成。
因此，如果疫苗導致了異常的免疫反應，也會符合同樣的時間規(guī)律，即會在接種后一段時間內(nèi)而不會是很多年以后出現(xiàn)癥狀。根據(jù)各種疫苗積累的研發(fā)經(jīng)驗來看，不良反應主要發(fā)生在接種后兩個月內(nèi)。
因此，像新冠疫苗的緊急使用授權，美國食品藥品管理局（FDA）的安全性數(shù)據(jù)標準是三期臨床試驗中位跟蹤時間至少兩個月，比一般疫苗獲得正式授權需要的半年跟蹤時間更短，但仍能在安全性上有超過兩個月的跟蹤保障 [4]。
雖然疫苗的臨床試驗提供了大量的安全性數(shù)據(jù)，但即便是大規(guī)模的三期臨床試驗，實際接種疫苗的志愿者往往也只有一到兩萬人。
萬人級別的臨床試驗安全性數(shù)據(jù)對于監(jiān)測常見不良反應非常充分，可對藥物的罕見不良反應觀察——那些發(fā)生率低于千分之一的不良反應 [5]，卻會捉襟見肘。
臨床試驗中監(jiān)測罕見不良反應的困難體現(xiàn)在兩個方面。第一個方面是當不良反應發(fā)生率太低，在一兩萬規(guī)模的接種者中可能根本觀察不到。例如，新冠mRNA疫苗在極罕見的情況下會導致心肌炎的發(fā)生，可是由于發(fā)生率太低，無論是輝瑞/BioNTech還是莫德納（Moderna），在兩個疫苗的臨床試驗均未能發(fā)現(xiàn) [6-7]。
第二個方面是即使罕見不良反應在臨床試驗里被監(jiān)測到了，可由于病例非常少，往往沒法判斷是偶然發(fā)生還是確實由于疫苗接種導致。例如，在強生腺病毒新冠疫苗的臨床試驗中，實際上發(fā)生了一起伴隨血小板下降血栓的不良反應 [8]。但由于僅有一例報告，又屬于血栓這一大類疾病，而血栓大類的不良反應則無論疫苗組還是安慰劑組都發(fā)生多例，整體發(fā)生率也在自然背景的范圍。因此，研究人員無法就此明確推斷這一例伴隨血小板下降的血栓不良反應是疫苗導致。
但到了現(xiàn)在，我們卻已經(jīng)明確了新冠mRNA疫苗可能導致心肌炎，強生與牛津大學/阿斯利康的兩種腺病毒新冠疫苗都可能導致伴隨血小板下降的血栓。
心肌炎和嚴重血栓這兩種不良反應在不同年齡段、性別的發(fā)生率也已經(jīng)有了研究數(shù)據(jù)，而這些都是通過疫苗上市后的安全性跟蹤完成的。
疫苗上市后安全性的追蹤包括罕見不良反應的監(jiān)測是由政府監(jiān)管部門、疫苗研發(fā)方等多方共同完成，其中包含多個不同的監(jiān)測系統(tǒng)，既獨立運作又互相協(xié)助。
從疫苗研發(fā)方的角度，藥企對上市的疫苗與其它藥物一樣，需要做藥物安全警戒工作，也就是不斷收集各種與藥物安全性相關的報告。藥物安全警戒如何做，不是疫苗上市后才決定的，而是在上市審核的過程中就與藥品監(jiān)管結構協(xié)商確立。比如哪些不良事件需要特別關注，以及相關數(shù)據(jù)以什么樣的頻率報告給藥品監(jiān)管機構，這些都是在疫苗上市前就需要確立的。
藥企在新冠疫苗上市后做的藥物安全警戒工作可以舉一個例子：前段時間一些反疫苗組織大肆宣稱的 “輝瑞文件”。實際上，這些文件正是輝瑞公司在輝瑞/BioNTech的mRNA新冠疫苗上市后做的藥物安全警戒工作里收集到的數(shù)據(jù)。內(nèi)容包括了各種接種后不良事件的匯總，但并未顯示任何不良事件超出自然背景，也就是說顯示疫苗是安全的，上市后未出現(xiàn)新的罕見不良反應 [9]。
追蹤疫苗的安全不僅是藥企的工作，政府監(jiān)管機構也有責任。以美國為例，F(xiàn)DA會監(jiān)督藥企藥物安全警戒工作，與此同時，美國疾控中心（CDC）也有多個獨立的疫苗安全性跟蹤系統(tǒng)。
一類是被動跟蹤系統(tǒng)，以FDA與CDC合作建立的疫苗不良反應報告系統(tǒng)（VAERS）為代表。所謂的被動跟蹤是指該系統(tǒng)是被動接收任何與疫苗相關的不良事件報告。任何一個人都可以向VAERS報告接種疫苗后發(fā)生的任何一種健康問題 [10]。VAERS的優(yōu)勢在于范圍廣，無論是報告人還是報告事件，系統(tǒng)本身不設限制，相當于做到了廣撒網(wǎng)。當然，由于是徹底的不設限，VAERS的數(shù)據(jù)需要更多整理核實才能得出可靠的結論。
被動跟蹤系統(tǒng)很容易做到覆蓋面廣，但受人的行為限制，里面不良事件的報告，有的可能會報告率偏低，有的可能偏高。
因此，CDC也建立了另一類主動跟蹤系統(tǒng)，以疫苗安全性數(shù)據(jù)鏈接（VSD）為代表。VSD由美國多個醫(yī)院、醫(yī)療系統(tǒng)與CDC一起合作建立，利用電子醫(yī)療檔案，可以主動分析各個疫苗的安全性情況[11]。例如，我們想知道m(xù)RNA疫苗接種后是否增加了心肌炎的風險，VSD可以根據(jù)系統(tǒng)內(nèi)的電子醫(yī)療檔案，抓取疫苗接種與心肌炎確診信息，以此分析接種與未接種人群在心肌炎風險上是否有差異，如果有，是在接種后什么時間段內(nèi)有差異。
受限于參與的醫(yī)療系統(tǒng)實際服務的人數(shù)，VSD這類主動監(jiān)測系統(tǒng)的人群基數(shù)無法與VAERS比。但由于數(shù)據(jù)基礎是電子醫(yī)療檔案，而非個人的主觀報告，數(shù)據(jù)質量更高，也適合一些 “假設性” 的研究。例如，若有多個不同廠家的疫苗同時流通，研究人員可以很方便地利用VSD去比較二者在某種不良事件發(fā)生率上是否有區(qū)別。
VAERS與VSD更多關注的是嚴重不良反應，發(fā)燒、頭痛這類相對輕微的不良反應，大部分人未必會想到去向VAERS提交報告，而不用去醫(yī)院就醫(yī)也自然不會進入VSD系統(tǒng)。
為更全面監(jiān)測新冠疫苗的安全性，CDC還建立了一個V-safe系統(tǒng) [12]。V-safe是在疫苗接種者注冊后，通過手機短信的形式來詢問接種者的身體狀況，比如是否出現(xiàn)發(fā)燒等不良反應、嚴重程度如何、是否影響日常生活、是否發(fā)生需要就醫(yī)的情況等。
在新冠疫苗安全性的跟蹤實踐中，美國主要通過V-safe系統(tǒng)收集常見不良反應數(shù)據(jù)作為對臨床試驗中不良反應發(fā)生率的驗證，藥企自身的藥物安全警戒提供單獨某個疫苗的安全性跟蹤，后者又與VAERS、VSD一起，互為參考，共同協(xié)助發(fā)現(xiàn)、鑒別罕見的嚴重不良反應。
疫苗上市后的安全性跟蹤也是國際協(xié)作的。像藥企的藥物安全警戒工作，收集的數(shù)據(jù)不限于某一個國家和地區(qū)，而是覆蓋該疫苗上市使用的所有國家地區(qū)。不同國家的疫苗安全跟蹤監(jiān)測也會互通信息。
這樣的國際溝通與協(xié)作很有必要。在新冠疫苗的安全性跟蹤里，歐洲由于較早開始廣泛使用阿斯利康/牛津大學的腺病毒疫苗，也最先發(fā)現(xiàn)該疫苗可能有非常罕見的伴隨血小板下降的血栓不良反應。這些信息的及時公布和分享，促使美國更關注同樣屬于腺病毒疫苗的強生疫苗，相對也更早地確認強生腺病毒疫苗也有類似的罕見不良反應 [13]。
此外，疫苗上市后的安全性跟蹤不僅旨在尋找臨床試驗階段難以確認的罕見不良反應，也是對疫苗生產(chǎn)質量進行全周期的監(jiān)控。例如在藥企的藥物安全警戒中，關注的不單是接種疫苗后是否出現(xiàn)不良反應，還包括各種生產(chǎn)質量相關的問題，如包裝損壞等。
歷史上最廣為人知的疫苗生產(chǎn)質量事故是美國的克特疫苗事件（Cutter incident）[14]。1955年，藥企克特實驗室制造的一批滅活脊髓灰質炎疫苗因生產(chǎn)質量問題導致滅活不成功（即疫苗實際上含有活的脊髓灰質炎病毒），事件最終導致約200名兒童出現(xiàn)不同程度的癱瘓以及10人死亡。正是克特疫苗事件促使了VAERS等一系列疫苗安全性監(jiān)測系統(tǒng)的建立。
從上文可知，疫苗安全性的分析研究從臨床試驗一直延續(xù)到上市后的持續(xù)追蹤，而且罕見不良反應往往更多依靠上市后的追蹤來鑒別。
不同于臨床試驗有未接種疫苗的安慰劑組進行對照，上市后疫苗的“副作用”報告局限于已接種人群。我們?nèi)绾尾拍艽_認一項不良反應是由于疫苗接種導致的，而不是恰巧發(fā)生在疫苗接種后的時間段呢？
近期，一些接種新冠疫苗后得上白血病的群體不斷發(fā)聲，引起許多人懷疑白血病是疫苗接種后非常嚴重的不良反應，對此中國疾控中心免疫規(guī)劃首席專家給出的回答是，需要全面、專業(yè)的復雜判斷流程 [15]。這是為什么呢？
首先我們區(qū)分兩個概念：疫苗接種不良事件與不良反應。疫苗接種后的不良事件是指任何發(fā)生在疫苗接種后的健康問題， 不良事件與疫苗接種只需要有時間先后關系，不需要有明確的因果關系。
疫苗接種不良事件則是疫苗安全性追蹤的基礎，無論是藥企的藥物安全警戒還是VAERS這樣的政府疫苗安全性追蹤系統(tǒng)，收集的都是不良事件。
由于與疫苗接種只有一個時間先后，不良事件會包含以下三類：第一類是與疫苗確實有因果關系的，這也被稱為不良反應，即副作用；第二類是偶然發(fā)生在疫苗接種后，沒有因果關聯(lián)，即所謂的耦合事件；最后一類則是那些我們尚不能判斷因果關聯(lián)，既無法確認也沒法排除的事件。
不難看出，從不良事件到不良反應，關鍵是判斷因果關系。但在沒有安慰劑組提供對照的情況下，該如何分析因果可能性呢？
以國外新冠腺病毒疫苗的罕見血栓不良反應為例，研究人員一般從不良事件發(fā)生率與 “自然背景” 的差異以及不良事件的發(fā)生機理這兩個角度來分析與疫苗接種的因果關系。
接種新冠腺病毒疫苗后出現(xiàn)的異常血栓事件，最初的報道集中表現(xiàn)為一種腦部血栓（腦靜脈竇血栓，CVST）的病例，CVST本身是相對罕見的血栓，而更為異常的是這些疫苗接種后出現(xiàn)的病例伴隨有血小板下降。因此，伴隨血小板下降的CVST，在正常情況下就非常罕見了。
再比較接種不同路線疫苗的人群，在2021年4月時，逾9700萬劑輝瑞/BioNTech疫苗接種后沒有發(fā)生這類病例報道，莫德納超過8400萬劑接種后只有3例CVST且均無血小板下降，而強生腺病毒疫苗接種僅686萬劑，卻出現(xiàn)了6例伴隨血小板下降的CVST [16]。
如此懸殊的發(fā)生率差異，顯然指向腺病毒新冠疫苗接種在極為罕見的情況下，可能導致伴隨血小板下降的血栓，且血栓發(fā)生位置也有特異性，以CVST為多。因此，這類血栓也就不再只是疫苗接種后未知因果關聯(lián)的不良事件，而是一種極為罕見的不良反應。
佐證這一因果關聯(lián)判斷的還有該不良反應的致病機制研究。一些研究 [17] 發(fā)現(xiàn)，腺病毒疫苗導致的伴隨血小板下降的血栓，機理上類似于肝素誘導的血小板減少癥。發(fā)生這類血栓的患者體內(nèi)出現(xiàn)了血小板因子IV的自身免疫抗體，后者導致了血小板被激活（形成血栓）的同時又被免疫細胞清除（血小板因此下降）。
也就是說，在極罕見的情況下，大約是百萬分之一的概率，腺病毒疫苗接種者在疫苗接種后誘導產(chǎn)生一種自身免疫反應，導致了伴隨血小板下降的血栓。結合超出正常的發(fā)生率，研究進一步證實，伴隨血小板下降的血栓確實是新冠腺病毒疫苗的一個罕見不良反應。
通過發(fā)生率與病理分析，我們也能把很多不良事件與疫苗的因果關系排除。例如，一些新聞會報道接種某一種疫苗后出現(xiàn)死亡病例，這類報道很容易誤導公眾認為，該病例的死亡直接原因是疫苗接種。
以香港的新冠疫苗不良事件跟蹤為例。在2022年5月2日到5月15日，共發(fā)生3例接種新冠疫苗后14天內(nèi)死亡的不良事件。但對比新冠疫情發(fā)生前的2019年，在同一時間段內(nèi)，香港30歲以上成人共有132例冠心病死亡與252例心臟病死亡 [18]。香港疫苗專家組分析后給出的是結論是：在2022年3月，香港發(fā)生的17例疫苗接種后死亡病例（11例接種科興疫苗，6例接種復必泰疫苗），沒有任何死亡病例有證據(jù)顯示與疫苗有關，其中6例根據(jù)臨床信息與尸檢等已直接排除了與疫苗的關聯(lián)。
回到此次引起關注的接種新冠疫苗后確診白血病的事件。白血病作為一種血液腫瘤，背后的致病機理涉及不同的白細胞發(fā)生基因變異，導致細胞發(fā)生癌變，而這個過程有時甚至需要數(shù)年。而疫苗接種——包括各種新冠疫苗，并不會改變基因。如滅活疫苗，根本不進入人體細胞存儲遺傳信息的細胞核，從機理上看，白血病不太可能是疫苗接種能導致的不良反應，更不可能在接種后短時間內(nèi)導致基因突變，形成癌癥。
再從白血病的發(fā)病率來看，中國每年新確診各種白血病超過8萬例[19]。絕大部分國人又在過去一年半里完成了新冠疫苗接種，在這種幾乎全民接種新冠滅活疫苗的情況下，耦合出現(xiàn)在疫苗接種后不久的白血病確診病例也不會是少數(shù)。
當然，如果疾控部門可以公布更多疫苗不良事件跟蹤中收集到的數(shù)據(jù)，更明確地回應公眾的關心，應該可以幫助消除一部分不必要的疑慮。
盡管我們希望疫苗越安全越好，最好連極為罕見的不良反應也不存在，但對于極為復雜的人體，徹底排除一個疫苗發(fā)生罕見的嚴重不良反應的可能性尚不現(xiàn)實?？紤]到疫苗接種本身是為了應對各種危害更為嚴重的疾病、是人類目前維護公共衛(wèi)生安全最有利的工具，我們需要做的不該是因噎廢食，為避免罕見的不良反應而棄用疫苗，或是為了追求打了 “更舒服” 而放棄有效性更高的疫苗，而是應該綜合分析利弊，并想辦法提高對不良反應的鑒別與處理。
有些罕見嚴重不良反應是可以安全處理的。舉個例子：在新冠mRNA疫苗上市不久就有接種后發(fā)生過敏性休克的案例，這是由于這些接種者對疫苗的成分有嚴重過敏。已有研究數(shù)據(jù)顯示，mRNA疫苗過敏性休克的發(fā)生率在百萬之五左右，極為罕見 [20]。我們經(jīng)常聽到花粉過敏、塵螨過敏、海鮮過敏、花生過敏等，事實上任何東西都有可能會有人過敏，因此我們沒法保證一個藥物的成分絕對不會有人出現(xiàn)過敏反應，但可以通采取一些科學應對方案。
像mRNA疫苗接種后出現(xiàn)的過敏性休克就可以通過相對簡單的防備來安全處理：接種后產(chǎn)生的過敏反應往往是急性的，絕大部分出現(xiàn)在接種后15分鐘內(nèi)，而且可以通過注射腎上腺素救治。因此，通過要求接種者在接種完后在接種點觀察15-30分鐘，同時在接種點配備注射用腎上腺素，這種嚴重不良反應就可以得到有效處理。
另一些嚴重不良反應也可以根據(jù)利弊分析來調整疫苗接種策略，將風險盡量降低。比如目前歐美國家主要使用的兩類新冠疫苗中，腺病毒疫苗有罕見的血栓不良反應，mRNA疫苗有罕見的心肌炎不良反應，但兩種不良反應的危險性是不一樣。
其中，腺病毒疫苗的伴隨血小板下降血栓問題，雖然在所有接種者中發(fā)生率約為百萬分之一，但在30-50歲女性發(fā)生率為十萬分之一，且發(fā)生后的病死率高達20% [21]。
而mRNA疫苗的心肌炎風險，在18-24歲男性群體第二針后風險最高，達到了每十萬針四例，但這類心肌炎絕大部分都很輕微，對接種者健康威脅較小，且通過延長前兩針的間隔，風險也可以進一步降低 [22]。因此歐美國家的新冠疫苗接種目前都轉向以mRNA疫苗為主，而腺病毒疫苗作為無法接種mRNA疫苗的人（如對mRNA疫苗嚴重過敏）的備選。
過往疫苗的不良反應跟蹤結果也會促進今后疫苗安全性的研究。在追蹤疫苗不良事件過程中，如果我們不分重點，任何一種不良事件都要等到發(fā)生率明顯高于自然背景時再去分析是否與疫苗有因果關系，那很可能會延后一些罕見不良反應的發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生更多受影響接種者。
因此，在實際疫苗安全性跟蹤時，研究人員會根據(jù)具體疫苗的作用機理，以及以往疫苗研發(fā)中遇到的潛在不良反應，制訂一個重點關注事項列表。一旦追蹤到這些重點關注的不良事件，可以立刻做針對性的病例研究，分析是否與疫苗有關，盡早發(fā)現(xiàn)安全性問題。
例如，在新冠疫苗的研發(fā)過程中，阿斯利康/牛津大學疫苗曾因在臨床試驗中出現(xiàn)的一例橫貫性脊髓炎而暫停試驗。為什么這一例不良事件就要暫停試驗呢？原因是作為一種神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥，橫貫性脊髓炎在過往一些疫苗的安全性跟蹤中就有 “案底” [25]。因此橫貫性脊髓炎是疫苗安全性上需要特別關注的一個不良事件，當僅有幾萬名受試者的臨床試驗出現(xiàn)一例病例，研究人員就需要重點分析研究，確認疫苗沒有問題。
更公開、坦誠地分析、應對疫苗不良反應，更有助于我們篩選出更好、更合適的疫苗。實際上，在2021年向世界衛(wèi)生組織申請新冠疫苗緊急使用授權時，包括科興、國藥在內(nèi)中國滅活疫苗都提出了完善的上市后安全性跟蹤計劃。
例如，國藥在2021年4月向世界衛(wèi)生組織提出的安全性跟蹤計劃提及，除了利用中國的藥物不良事件匯報系統(tǒng)外，還要建立超過10萬例60歲以上老人的主動性跟蹤、超過100萬人的被動性安全報告 [26]：
如果這些疫苗安全性的跟蹤數(shù)據(jù)能及時反饋給公眾，或許可以減少疫苗猶豫，加速中國的新冠疫苗接種進程，保護更多民眾免受新冠疫情影響。
《知識分子》專欄作者
阿拉巴馬大學伯明翰分校博士，現(xiàn)就職于藥企從事新藥研發(fā)工作，業(yè)余寫寫科普，微信公眾號：一個生物狗的科普小園。
周葉斌
制版編輯 | 姜絲鴨
