新冠口服藥對(duì)奧密克戎仍有效，但需警惕抗藥性
要遏制大流行，藥物還需要和疫苗、檢測(cè)等手段相配合，形成整體的防疫策略 | 圖源：pixabay.com
在最近的訪談中，美國(guó)羅格斯大學(xué)Ernest Mario藥學(xué)院藥物化學(xué)系王俊博士，解讀了目前廣受關(guān)注的新冠口服藥Paxlovid抑制新冠病毒復(fù)制的作用機(jī)制，根據(jù)最新的研究指出Paxlovid對(duì)奧密克戎仍有效，但需警惕抗藥性。
他指出，針對(duì)新冠病毒藥物的研究，一方面需要更多針對(duì)新冠病毒主要蛋白水解酶的抑制劑的研究，這樣不僅可以更有效的治療新冠和對(duì)付病毒變異，而且可以為下一次冠狀病毒的暴發(fā)起到很好的預(yù)防作用；另一方面，隨著其他新冠口服藥物的上市，聯(lián)合治療的研究需要跟進(jìn)，這對(duì)于免疫力低下的患者尤其重要。
解讀 | 王?。_格斯大學(xué)Ernest Mario藥學(xué)院藥物化學(xué)系）
責(zé)編 | 邸利會(huì)
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Paxlovid是由輝瑞公司研發(fā)的針對(duì)新冠病毒的口服藥，于2021年12月22日獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）緊急使用權(quán)。
Paxlovid無(wú)疑是藥物研發(fā)的一個(gè)里程碑，從最初的藥物設(shè)計(jì)到進(jìn)入臨床只用了短短的12個(gè)月。類似Paxlovid的口服藥可以大幅降低住院率和死亡率，緩解新冠患者對(duì)醫(yī)療資源的擠兌。小分子藥物還具有易保存，成本低的優(yōu)點(diǎn)，這些對(duì)醫(yī)療資源有限的國(guó)家和地區(qū)尤為重要，可以避免疫情對(duì)社會(huì)秩序造成重大沖擊。
目前， 中國(guó)《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》，將國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的兩種特異性抗新冠病毒藥物寫(xiě)入診療方案，一個(gè)是國(guó)產(chǎn)單克隆抗體（安巴韋單抗/羅米司韋單抗注射液），另一個(gè)是PF-07321332/利托那韋片（Paxlovid）。
但Paxlovid并非完美，存在無(wú)法大面積使用、可能的藥物互相干擾等缺點(diǎn)，同時(shí)隨著新冠病毒的變異，活性也可能會(huì)降低。
而要遏制大流行，藥物還需要和疫苗、檢測(cè)等手段相配合，形成整體的防疫策略。
《知識(shí)分子》邀請(qǐng)羅格斯大學(xué)（Rutgers, the State University of New Jersey）Ernest Mario藥學(xué)院藥物化學(xué)系副教授王俊，介紹Paxlovid的優(yōu)缺點(diǎn)以及其他在研新冠藥物的情況。
《知識(shí)分子》：從臨床試驗(yàn)看，Paxlovid的療效、安全性如何？
王俊：很好。服用Paxlovid的新冠患者的住院率和死亡率，相比對(duì)照組降低89%。比較一下，另一個(gè)獲得FDA緊急使用權(quán)的、來(lái)自默克公司的新冠口服藥物molnupiravir，只有30%的有效性。此外，Paxlovid的安全性良好，不良副反應(yīng)跟安慰劑組相似。
《知識(shí)分子》：這個(gè)藥可以預(yù)防新冠么？
王俊：目前并不推薦用于預(yù)防新冠病毒的感染。Paxlovid對(duì)預(yù)防新冠病毒的感染無(wú)效。
在最新的一項(xiàng)接近3000人的臨床試驗(yàn)中，測(cè)試陰性的參與者和確診陽(yáng)性并且具有明顯癥狀的的新冠患者共同居住在一起。陰性參與者接受5天或者10天一個(gè)療程的給藥，最終結(jié)果顯示Paxlovid并不能有效阻止陰性參與者被感染。
《知識(shí)分子》：所以，預(yù)防還得靠疫苗？
王俊：雖然Paxlovid可以有效降低重癥，住院以及死亡的風(fēng)險(xiǎn)，但是并不能取代疫苗。疫苗可以防止絕大多數(shù)人群被感染，是第一道防線。Paxlovid作為治療手段起到第二道防線的作用，目前只適用于高風(fēng)險(xiǎn)人群。
《知識(shí)分子》：您提到高風(fēng)險(xiǎn)人群，到底誰(shuí)適合吃這個(gè)藥？
王俊：適用人群包括年齡在12歲以上，體重在40公斤以上，確診陽(yáng)性并且屬于高風(fēng)險(xiǎn)人群。這里的高風(fēng)險(xiǎn)人群，比如是65歲以上的老人、糖尿病患者，癌癥患者等。
《知識(shí)分子》：為什么這個(gè)藥不能給所有陽(yáng)性感染者用？
王俊：不建議Paxlovid大規(guī)模在人群中使用，其中一個(gè)考量就是病毒的抗藥性。如果抗病毒藥物大面積廣泛使用，很有可能會(huì)加速病毒抗藥性的演化。
《知識(shí)分子》：從感染新冠到發(fā)病需要一定的時(shí)間，那什么時(shí)候吃這個(gè)藥效果最好？
王俊：Paxlovid必須在出現(xiàn)癥狀5天內(nèi)服用，否則療效會(huì)大打折扣。原因是病毒體內(nèi)載量在感染前期達(dá)到最高值，等到出現(xiàn)癥狀一周左右的時(shí)候開(kāi)始下降。這個(gè)時(shí)候病毒對(duì)人體造成的損傷是無(wú)法依靠抗病毒藥物來(lái)修復(fù)的。
Paxlovid 是由奈瑪特韋（nimatrelvir）和利托那韋（ritonavir）兩個(gè)化合物組合而成。患者需要連續(xù)五天服藥，每天兩次，每次包括兩片奈瑪特韋（每片150mg）和1片利托那韋（每片100mg）。
《知識(shí)分子》：這個(gè)藥是如何起作用的？
王俊：Paxlovid當(dāng)中有效的抗病毒藥物是奈瑪特韋，作用于新冠病毒的主要水解酶（Mpro，也叫3CLpro）。
新冠病毒在復(fù)制過(guò)程中，首先生成兩大段氨基酸片段，然后利用病毒的兩個(gè)蛋白水解酶，其中一個(gè)是主要蛋白水解酶，把這兩個(gè)大的片段切割成多個(gè)獨(dú)立起作用的非結(jié)構(gòu)蛋白。抑制主要蛋白酶的功能，可以有效地阻斷新冠病毒的復(fù)制。
主要蛋白水解酶也是一個(gè)非常保守的藥物靶點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明奈瑪特韋不僅對(duì)新冠病毒有很好的抑制效果，而且對(duì)非典病毒（SARS-CoV），中東呼吸綜合癥病毒（MERS-COV），以及導(dǎo)致普通感冒的冠狀病毒（229E，OC43，NL63）也有很好的抑制效果。
《知識(shí)分子》：利托那韋這個(gè)組分，為什么也得吃？
王俊：利托那韋的功效是減緩奈瑪特韋在人體內(nèi)的代謝，延長(zhǎng)它在體內(nèi)的有效作用時(shí)間。
跟利托那韋聯(lián)合用藥的概念源于HIV的抗病毒藥物克力芝（Kaletra）?？肆χナ怯陕迤ツ琼f（lopinavir）和利托那韋組成。洛匹那韋是HIV病毒水解酶的抑制劑。利托那韋單獨(dú)并不具有對(duì)新冠病毒和艾滋病毒的抗病毒活性。
《知識(shí)分子》：吃這個(gè)藥的同時(shí)，可以吃其他藥么？
王俊：服用Paxlovid的新冠患者如果同時(shí)服用其他藥物，有可能會(huì)導(dǎo)致藥物和藥物的相互作用，從而導(dǎo)致不可預(yù)測(cè)的副反應(yīng)，致使一些有基礎(chǔ)病的患者沒(méi)有辦法服用Paxlovid。
這主要是因?yàn)镻axlovid包含利托那韋，而利托那韋是代謝酶CYP-3A4的抑制劑, 其他很多藥物也通過(guò)這個(gè)酶進(jìn)行代謝。詳細(xì)的藥物列表請(qǐng)參照FDA的報(bào)告（見(jiàn)參考資料3）。
《知識(shí)分子》：怎么解決這個(gè)藥物互相干擾的問(wèn)題？
王俊：由于利托那韋會(huì)導(dǎo)致藥物之間的相互作用，最佳的解決策略是設(shè)計(jì)具有體內(nèi)代謝穩(wěn)定性（metabolic stability）高的新型抑制劑，這樣不但不需要利托那韋聯(lián)用，而且可以減少服藥次數(shù)，從目前的一天兩次將為一天一次。
《知識(shí)分子》：奧密克戎毒株和之前的新冠毒株已經(jīng)不一樣，而Paxlovid是在奧密克戎出現(xiàn)之前就已經(jīng)在臨床中批準(zhǔn)使用，這對(duì)帶來(lái)何種影響？
王俊：通過(guò)對(duì)奧密克戎病毒的主要蛋白水解酶進(jìn)行基因序列分析，研究者發(fā)現(xiàn)了P132H這個(gè)突變。且絕大多數(shù)奧密克戎毒株都帶有這個(gè)突變。
雖然這個(gè)突變的位點(diǎn)不在奈瑪特韋的作用區(qū)域，但也不能排除這個(gè)突變會(huì)導(dǎo)致變構(gòu)效應(yīng)。慶幸的是幾個(gè)不同研究組的研究結(jié)果表明，奈瑪特韋對(duì)該突變?nèi)匀挥泻芎玫囊种菩Ч湟种苹钚愿吧?/span>（WT）相比沒(méi)有顯著變化，對(duì)于抑制奧密克戎病毒復(fù)制的活性沒(méi)有降低。[6,7,8]
輝瑞在最近的一項(xiàng)報(bào)告中指出，跟野生型毒株主要水解酶相比，奈瑪特韋對(duì)S144A和H172Y兩個(gè)突變的抑制活性降低了91.9 和233 倍。所以對(duì)奈瑪特韋潛在的抗藥性研究需要繼續(xù)跟進(jìn)。[3]
從HIV和HCV（丙型肝炎病毒）的病毒水解酶抑制劑的臨床使用經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，抗藥性突變遲早會(huì)出現(xiàn)。如果能夠提前預(yù)測(cè)奈瑪特韋的抗藥性突變位點(diǎn)，會(huì)給藥物研發(fā)贏得時(shí)間。
《知識(shí)分子》：臨床結(jié)果顯示，有一部分患者在結(jié)束Paxlovid治療的4到5天之后會(huì)出現(xiàn)返陽(yáng)現(xiàn)象，核酸測(cè)試結(jié)果顯示病毒載量上升，如何解釋？[9]
王俊：這個(gè)現(xiàn)象的確出現(xiàn)過(guò)。目前沒(méi)有針對(duì)對(duì)這種現(xiàn)象的明確解釋。至于復(fù)陽(yáng)患者是否也具有傳染性需要進(jìn)一步研究。
《知識(shí)分子》：新冠病毒主要蛋白水解酶抑制劑的研究，還有哪些問(wèn)題？
王俊：除了上面提到的防止抗藥性突變、提高體內(nèi)代謝穩(wěn)定性，還有以下幾個(gè)亟待解決的問(wèn)題——
目前除了輝瑞的奈瑪特韋，還有另外幾個(gè)化合物也同時(shí)在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，這其中包括S-217622（Shionogi），PBI-0451（Pardes）和 EDP-235（Enanta）。針對(duì)同一個(gè)靶點(diǎn)有多個(gè)抑制劑不僅可以更有效的治療新冠和對(duì)付病毒變異，而且可以為下一次冠狀病毒的爆發(fā)起到很好的預(yù)防作用。
艾滋病毒和丙型肝炎病毒的治療都是遵循聯(lián)合治療的原則。隨著其他新冠口服藥物的上市，聯(lián)合治療的研究需要跟進(jìn)，對(duì)于免疫力低下的患者尤其重要。
《知識(shí)分子》：目前市面上或在研的新冠藥物，還有哪些？他們的優(yōu)缺點(diǎn)是什么？
王俊：就小分子藥物而言，目前推進(jìn)到臨床的主要是RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）的抑制劑和主要水解酶（Mpro）的抑制劑（詳細(xì)的臨床候選藥物列表請(qǐng)參照參考資料4）。
瑞德西韋（remdesivir）是注射藥物，后續(xù)研究集中在對(duì)其分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造將其轉(zhuǎn)化為口服類藥物。其中的一個(gè)代表是VV116（參照參考資料5）。
S-217622（Shionogi）是主要水解酶的抑制劑，目前推進(jìn)到臨床三期。S-217622 不需要和利托那韋的聯(lián)合使用，從而解決了藥物相互作用的問(wèn)題。
Paxlovid是目前新冠治療的標(biāo)桿，后期上市的藥物會(huì)以這個(gè)為參照。
《知識(shí)分子》：2020年的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了發(fā)現(xiàn)丙肝病毒的三位科學(xué)家，他們的發(fā)現(xiàn)也促進(jìn)了針對(duì)丙型肝炎的抗病毒藥物的快速發(fā)展。這是歷史上第一次可以治愈這種疾病，從而提高了從世界人口中根除丙型肝炎病毒的希望。丙肝的抗病毒藥物是幾乎可以清除體內(nèi)的病毒？
王俊：丙肝的治療是基于聯(lián)合用藥，俗稱雞尾酒療法。丙肝是可以通過(guò)抗病毒藥物治療來(lái)清除體內(nèi)的病毒，是抗病毒藥物研發(fā)的一個(gè)重大突破。新冠病毒不像丙肝病毒（HCV）一樣可以在體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間存留，通過(guò)藥物治療，理論上也可以清除體內(nèi)的病毒。
《知識(shí)分子》：有可能出現(xiàn)針對(duì)新冠的 “完美” 藥物么？
王俊：科學(xué)是沒(méi)有完美的，有的是不斷的改進(jìn)和完善。對(duì)于抗病毒藥物，大家要有一個(gè)清楚的認(rèn)知。對(duì)于像新冠這種急性傳染病毒，抗病毒藥物只有在感染早期治療才有效?？共《舅幬锏淖饔檬亲柚共《驹隗w內(nèi)的復(fù)制，從而降低病毒感染造成的損傷。但是如果錯(cuò)過(guò)這個(gè)時(shí)間點(diǎn)，等到病毒感染已經(jīng)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損傷，藥物是沒(méi)有辦法進(jìn)行修復(fù)的。
所以說(shuō)新冠藥物要發(fā)揮最大的功效一定要跟快速居家檢測(cè)結(jié)合起來(lái)。
《知識(shí)分子》：人類有可能依靠疫苗，藥物，核酸檢測(cè)等徹底清除人群中的新冠病毒么？
王俊：不太可能。冠狀病毒不僅在人類間傳播，而且很多動(dòng)物也攜帶和傳播新冠病毒。即使在沒(méi)有疫苗和抗病毒藥物的作用下，病毒也在不斷的進(jìn)化，未來(lái)有可能出現(xiàn)更多的變種, 所以我們需要對(duì)付的不是單單的一個(gè)病毒，而是一個(gè)系列的病毒。從這個(gè)角度來(lái)講，現(xiàn)有的疫苗和藥物也不太可能一直有效。
另外我們也不能忽視其他的冠狀病毒，例如中東呼吸綜合癥病毒（MERS-COV），以及導(dǎo)致普通感冒的冠狀病毒（229E，OC43，NL63）。這些病毒通過(guò)進(jìn)化也有可能會(huì)導(dǎo)致大流行。慶幸的是，我們從這次大流行中積累了大量的經(jīng)驗(yàn)，這為我們更好的應(yīng)對(duì)下一次大流行做好了充足的準(zhǔn)備。
制版編輯 | 姜絲鴨
