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從千金藤素到新冠治療藥物：可以期待，但別歡呼 | 商周專欄

2022/05/16
導(dǎo)讀
    5.16
知識(shí)分子The Intellectual

千金藤素，離成為治療新冠的藥物還有多遠(yuǎn)？| 圖源：pixabay.com


  編者按


近日，又一款全新的新冠藥物——千金藤素登上社交平臺(tái)的熱搜榜。新冠疫情暴發(fā)兩年多來，從早期引發(fā)搶購的雙黃連到 “人民的希望” 瑞德西韋，以及在近期上海疫情中被逐戶發(fā)放的連花清瘟，都一度通過媒體報(bào)道或社交平臺(tái)的傳播進(jìn)入公眾視野。然而，對(duì)于缺乏藥物研發(fā)系統(tǒng)了解的讀者，很多時(shí)候是 “希望有多大，失望就有多大”，而背后資本市場(chǎng)利用相關(guān)概念炒作也會(huì)加劇影響。如何科學(xué)地看待一款藥物的 “潛力”，以及如何理解 “老藥新用”，借由中國研究團(tuán)隊(duì)獲得千金藤素專利授權(quán)一事，知識(shí)分子專欄作者商周撰文詳解。


撰文 | 商周

責(zé)編 | 劉楚


 ●                  　●                   　● 


5月13日，《科技日?qǐng)?bào)》發(fā)表了一則題為《我科學(xué)家發(fā)現(xiàn)新冠治療新藥并獲發(fā)明專利授權(quán)》的新聞[1]，這則新聞在微博社交平臺(tái)經(jīng)過轉(zhuǎn)發(fā)登上了熱搜榜，也吸引了許多深處新冠疫情中的公眾為之振奮，為被授予了專利的千金藤素以及相關(guān)研究人員叫好。

圖1新華網(wǎng)相關(guān)微博截圖

僅從報(bào)道文字看，記者沒有對(duì)提及的相關(guān)研究做背景介紹，從信源上看也只采訪了專利的發(fā)明人，這樣的新聞報(bào)道難以做到客觀準(zhǔn)確，有時(shí)候還可能會(huì)誤導(dǎo)讀者。那么，這條新聞背后的研究究竟有哪些有效信息，其中的千金藤素能作為新冠藥物的可能性有多大呢？


我們還是用具體的科學(xué)數(shù)據(jù)來說話。

1

童貽剛教授的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了什么？

申請(qǐng)專利的是北京化工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院院長童貽剛教授和他的團(tuán)隊(duì)，專利發(fā)明的名稱是 “穿山甲冠狀病毒xCoV及其應(yīng)用和藥物抗冠狀病毒感染的應(yīng)用”，國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局的授權(quán)公告時(shí)間是今年5月10日。

圖2童貽剛團(tuán)隊(duì)申請(qǐng)到的專利的首頁

這個(gè)專利的內(nèi)容包括兩個(gè)方面，一是穿山甲冠狀病毒xCoV及其應(yīng)用，二是藥物抗冠狀病毒感染的應(yīng)用。至于新聞報(bào)道里大力宣傳的新冠治療新藥的千金藤素，其實(shí)只是第二方面中的一部分。當(dāng)然，這也是最讓人關(guān)注的焦點(diǎn)。


到目前為止，童貽剛教授的團(tuán)隊(duì)在這個(gè)主題上發(fā)表了兩篇公開可查的論文。第一篇于2020年5月在《中華醫(yī)學(xué)雜志》（英文版）上發(fā)表，這也是發(fā)現(xiàn)千金藤素能夠抑制新冠病毒的關(guān)鍵論文。在這篇題為《利用新冠相關(guān)冠狀病毒模型在臨床批準(zhǔn)的藥物中尋找用于治療新冠的藥物》的論文里，作者利用體外細(xì)胞模型在已經(jīng)批準(zhǔn)用來治療其他疾病的2406種藥物中篩查可以抑制新冠病毒的成分，目的是發(fā)現(xiàn)可以用來治療新冠的候選藥物[2]。這種策略是 “藥物再利用（Drug repurposing）”[3]，通俗一點(diǎn)說就是 “老藥新用”。


因?yàn)橐呀?jīng)被批準(zhǔn)在臨床上使用的藥物都通過了人體安全試驗(yàn)，所以如果一種老藥能作為新的疾病的候選藥物，將加快藥物研發(fā)的進(jìn)程以及節(jié)省開發(fā)的成本。一個(gè)很好的例子就是沙利度胺（Thalidomide），這個(gè)藥物最早是作為一種中樞神經(jīng)抑制劑用來治療妊娠嘔吐反應(yīng)的藥物（因此得名反應(yīng)停，但因?yàn)楹髞硖撼霈F(xiàn)海豹肢癥而停用），后來研究人員發(fā)現(xiàn)沙利度胺還可以用來治療一些癌癥和免疫類疾病。


“藥物再利用” 策略在尋找治療新冠的藥物上大致可以分為兩類：一類是利用治療同類疾病的藥物，比如利用治療其他病毒性疾病的瑞德西韋去治療新冠；另一類是從現(xiàn)有藥物中去篩查，看看其中哪些有抗新冠病毒的功能。前者像有的放矢，后者更像撒網(wǎng)捕魚。


童教授團(tuán)隊(duì)采用的策略是后者，在被篩選的2406種藥物中，他們發(fā)現(xiàn)有三種能在體外有效地抑制新冠病毒對(duì)細(xì)胞的感染，其中效果最好的就是千金藤素[4]。在前述《科技日?qǐng)?bào)》報(bào)道里，可能是為了讓讀者印象深刻，報(bào)道突出了論文中 “10μM（微摩爾/升）的千金藤素抑制冠狀病毒復(fù)制的倍數(shù)為15393倍” 這一結(jié)果。


遺憾地說，這有嘩眾取寵之嫌，因?yàn)橐袛嘁粋€(gè)潛在藥物的價(jià)值，更重要的是看它的另外三個(gè)指標(biāo)：半抑制濃度（IC50）、半最大效應(yīng)濃度
（EC50）和半致死濃度（CC50）。一般來說，IC50和EC50越小越好，表明可以在很低的濃度就能起到作用；而CC50/IC50和CC50/EC50這兩個(gè)比值越大越好，這樣可以確保藥物有用的同時(shí)不會(huì)傷害細(xì)胞本身。


那么，千金藤素在抵抗新冠病毒感染細(xì)胞中這些個(gè)指標(biāo)如何呢？作者檢測(cè)到的半最大效應(yīng)濃度（EC50）為0.98μM（微摩爾/升），而半數(shù)致死濃度（CC50）則為39.30μM（微摩爾/升）。CC50值是EC50的近40倍，總體來說是一個(gè)不錯(cuò)的結(jié)果。


童貽剛教授團(tuán)隊(duì)在這個(gè)主題上的第二篇論文[5]，研究目的就像他在接受采訪時(shí)談到的那樣：“我們通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)的方法去進(jìn)一步解釋了千金藤素抗新冠病毒的機(jī)制?！?利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)，他們發(fā)現(xiàn)千金藤素處理和細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的基因和通路相關(guān)，說明這有可能是千金藤素在體外實(shí)驗(yàn)中能否抵抗新冠病毒感染的機(jī)制。


有了體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的良好結(jié)果，也有一點(diǎn)機(jī)制上的證據(jù)，這讓千金藤素成為了一個(gè)值得繼續(xù)研究的候選藥物。說到這里，還需要對(duì)千金藤素這種藥物做個(gè)簡(jiǎn)單的介紹。

圖3一種千金藤屬的植物|圖源：維基百科

顧名思義，千金藤素和作為中草藥的千金藤有關(guān)。千金藤是防己科千金藤屬（Stephania）植物，該屬的多個(gè)物種比如地不容和金線吊烏龜?shù)膲K根中都含有千金藤素。千金藤素最早是由日本科學(xué)家近藤平三郎在1934年分離出來的，并在后來用于白細(xì)胞減少癥、紫癜、斑禿、以及多種癌癥相關(guān)疾病的治療[6]。


在病毒感染性疾病上，多年來許多科研人員通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示千金藤素可以抑制多種病毒對(duì)細(xì)胞的感染，包括薩斯病毒、人類冠狀病毒OC43、艾滋病毒和I型人類T淋巴細(xì)胞白血病病毒 [7-10]。其中，薩斯病毒、OC43病毒和新冠病毒一樣都屬于冠狀病毒，所以發(fā)現(xiàn)千金藤素能在體外抑制新冠病毒并不讓人驚訝。當(dāng)然，因?yàn)樾鹿谝咔榈谋┌l(fā)，科研人員想到去進(jìn)一步研究千金藤素，是一件值得去做的事。


2

“多個(gè)國際團(tuán)隊(duì)跟蹤驗(yàn)證” 了嗎？

在報(bào)道千金藤素抑制新冠感染研究結(jié)果的時(shí)候，


“我國學(xué)者首發(fā)，多個(gè)國際團(tuán)隊(duì)跟蹤驗(yàn)證?！?/span>


并且還重點(diǎn)提到：“美國學(xué)者此前也在《科學(xué)》發(fā)表論文證實(shí)，千金藤素的數(shù)據(jù)在其研究的26種藥物中數(shù)據(jù)亮眼，且優(yōu)于已經(jīng)獲批上市的瑞德西韋和帕羅韋德?！?/span>


這樣的新聞報(bào)道給人一個(gè)印象，我國學(xué)者首先發(fā)現(xiàn)了千金藤素可以抑制新冠病毒感染，然后其他國家的學(xué)者對(duì)這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了驗(yàn)證，并且確認(rèn)了這一發(fā)現(xiàn)的正確性。這樣的新聞容易讓人自豪，但事實(shí)真的是這樣嗎？


我們先提出一個(gè)簡(jiǎn)單的問題：為什么童貽剛教授團(tuán)隊(duì)的 “首次發(fā)現(xiàn)” 只發(fā)表在《中華醫(yī)學(xué)雜志》


所以在我們相信


如前文所述，“藥物再利用” 有著自身明顯的優(yōu)勢(shì)，新冠疫情以來世界多個(gè)地方的學(xué)者也都想到如何利用它去篩選治療新冠的藥物。采用這個(gè)策略本身并沒有多少創(chuàng)新型，只是因?yàn)樾鹿谝咔橄仍谥袊l(fā)現(xiàn)，所以中國學(xué)者才先走一步。


檢索發(fā)現(xiàn)，的確有多個(gè)國際團(tuán)隊(duì)在童教授之后發(fā)現(xiàn)了千金藤素可以在體外抑制新冠病毒的感染，這些研究分別來自韓國、日本、臺(tái)灣地區(qū)以及美國[11-14]。


但需要說明的是，這些國際團(tuán)隊(duì)的工作并不是去驗(yàn)證千金藤素抗新冠病毒的效果，而是對(duì)不同的藥物庫進(jìn)行篩選，也都發(fā)現(xiàn)了多個(gè)能夠在體外抵抗新冠病毒的 “老藥”，只是其中都有千金藤素。從學(xué)術(shù)的角度上來說，這并不是跟蹤驗(yàn)證。而且，這些國際團(tuán)隊(duì)的研究開展的深度都要大于童教授團(tuán)隊(duì)的研究，尤其是美國和臺(tái)灣地區(qū)的兩項(xiàng)研究已經(jīng)開展了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)去進(jìn)一步驗(yàn)證候選藥物的療效。


為了具體說明一下這些研究和童教授團(tuán)隊(duì)研究的關(guān)系，我把他們的發(fā)現(xiàn)總結(jié)成如下表格：


表1 
幾項(xiàng)發(fā)現(xiàn)千金藤素可以抑制新冠病毒的研究總結(jié)
*注：其中韓國和美國的研究中采用了兩步篩選法，先用另外一種冠狀病毒對(duì)所有藥物篩選，然后挑出有效的藥物再對(duì)新冠病毒進(jìn)行測(cè)試。

從上面的總結(jié)表里我們可以看到，除了日本的那項(xiàng)研究篩選規(guī)模較少（只篩查了幾百種藥物、也只發(fā)現(xiàn)了2種體外有效的藥物——千金藤素和奈非那韋外），韓國、美國和臺(tái)灣地區(qū)的研究都對(duì)數(shù)千種藥物進(jìn)行了篩查，也發(fā)現(xiàn)了比童教授團(tuán)隊(duì)研究更多的體外有效藥物（從15到24個(gè)不等）。


因?yàn)轶w外和體內(nèi)的環(huán)境不同，體外實(shí)驗(yàn)篩查出的有效藥物還需要進(jìn)一步到體內(nèi)去驗(yàn)證。以上的5項(xiàng)研究里，只有美國和臺(tái)灣地區(qū)的研究開展了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。值得注意的是，雖然千金藤素都在這兩項(xiàng)研究的體外有效藥物名單上，但研究者并沒有選千金藤素進(jìn)一步去做動(dòng)物模型的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。


美國研究團(tuán)隊(duì)選取的是馬賽替尼（masitinib），理由是它是抑制新冠病毒的一種蛋白酶的藥物，因?yàn)檫@種蛋白酶在進(jìn)化上非常保守，所以不太用擔(dān)心新冠病毒的突變而讓藥物失效。在他們使用的小鼠模型中，馬賽替尼顯示了良好的抗新冠病毒感染的療效[14]。


臺(tái)灣地區(qū)的研究在體內(nèi)研究用的是倉鼠模型，選取了

甲氟喹（mefloquine）、奈非那韋（nelfinavir）、

鹽霉素（salinomycin）和硫鳥嘌呤（thioguanine）


四種藥物研究療效，結(jié)果表明前兩者有很好的效果，后兩者則效果不好
[13]。這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)讓甲氟喹和奈非那韋成為了后期人體臨床試驗(yàn)的候選藥物，也說明了在體外有效的抗病毒藥物不一定在體內(nèi)有效。


正是因?yàn)檫@兩項(xiàng)研究通過動(dòng)物模型驗(yàn)證了一些候選藥物的療效，其中關(guān)于馬賽替尼的臨床試驗(yàn)也已經(jīng)啟動(dòng)，使得上述研究顯得更有價(jià)值，研究結(jié)果也發(fā)表到了更權(quán)威的《科學(xué)》和《美國科學(xué)院院刊》雜志上。


回到讀者更關(guān)心的千金藤素，它是否能夠經(jīng)受住動(dòng)物模型體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的考驗(yàn)?zāi)兀客淌趫F(tuán)隊(duì)并沒有開展關(guān)于千金藤素治療新冠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，但這個(gè)實(shí)驗(yàn)卻已經(jīng)有其他學(xué)者做了。


去年11月，國際知名的《細(xì)胞研究》雜志發(fā)表了一項(xiàng)來自清華大學(xué)和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院團(tuán)隊(duì)的研究 
[15]。這項(xiàng)研究采取的思路和以上幾項(xiàng)研究有些不同，先篩選出可以和新冠病毒相互作用的宿主蛋白，再從這些蛋白出發(fā)去測(cè)試臨床批準(zhǔn)的藥物，并利用小鼠模型對(duì)其中幾個(gè)藥物進(jìn)行了體內(nèi)療效評(píng)估實(shí)驗(yàn)，其中就包括千金藤素[15]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，千金藤素的確能夠在小鼠體內(nèi)抑制新冠病毒的感染。


除了上面提到的幾項(xiàng)鑒定出千金藤素的研究外，還有一些類似的 “藥物再利用” 的報(bào)道，雖然這些研究沒有鑒定出千金藤素，但也找到了一些其他在體外對(duì)新冠病毒有效的藥物[16-17]。


到了這里我們就可以對(duì)這個(gè)領(lǐng)域的研究大致做一個(gè)總結(jié)：世界各地多個(gè)團(tuán)隊(duì)先后采用 “藥物再利用” 策略去篩選可以治療新冠的候選藥物，并發(fā)現(xiàn)了幾十個(gè)可以在體外抑制新冠病毒感染細(xì)胞的藥物，其中的4種藥物
（甲氟喹、奈非那韋、馬賽替尼、千金藤素）更是已經(jīng)在新冠動(dòng)物模型里顯示出有效性。

3

離成為治療新冠的藥物還有多遠(yuǎn)？

已經(jīng)在動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中顯示了抗新冠病毒感染的效果，那么這四種 “老藥”離成為治療新冠的藥物還有多遠(yuǎn)呢？


一般而言，藥物的研發(fā)包括以下幾個(gè)主要步驟。


 1   體外實(shí)驗(yàn)，篩選出體外有效的候選藥物；
 2   臨床前體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，在動(dòng)物體內(nèi)驗(yàn)證候選藥物的安全性和有效性。
 3   人體臨床試驗(yàn)，在受試者身上驗(yàn)證候選藥物的安全性和有效性。
 4   上市申請(qǐng)，藥監(jiān)部門根據(jù)結(jié)果進(jìn)行審批。


雖然這四步聽上去不復(fù)雜，但整個(gè)過程不僅漫長，而且淘汰率極高。

圖4藥物研發(fā)大致流程圖|文獻(xiàn)[16]


如上圖中所顯示的那樣，一種藥物的成功上市背后，平均有5000到10000種體外有效的候選成分，其中僅有250余種能夠在臨床前動(dòng)物試驗(yàn)中依然存活下來，但在經(jīng)過I，II，III期臨床試驗(yàn)后，依然保留下來的就只剩下5個(gè)，最后這5個(gè)幸運(yùn)者也只有1個(gè)被成功批準(zhǔn)上市。整個(gè)過程耗時(shí)通常在十多年之久，研發(fā)成本也高達(dá)10億美元左右。


如果說上面的專業(yè)術(shù)語有些讓人費(fèi)解，那么我們大概可以把藥物研發(fā)比喻成選秀：第一步的體外篩查就好像是海選，選出大約5000到10000個(gè)種子選手；第二步的臨床前動(dòng)物試驗(yàn)則像初賽，只能允許250位選手進(jìn)入下一輪；第三步的臨床試驗(yàn)則像復(fù)賽，從初試過關(guān)的選手中挑出5人參加總決賽；而藥品監(jiān)管部門的審批就是總決賽，決定選秀冠軍的歸屬。而且，即便是成功在選秀中脫穎而出獲得冠軍也并不表明已經(jīng)是個(gè)成功的藝人，上市后又宣布撤回的案例又是后話了。


那么，上述一系列 “老藥再利用” 研究中發(fā)現(xiàn)的多種候選藥物（包括千金藤素），在這個(gè)藥物研發(fā)流程中處于哪一個(gè)位置呢？


這么說吧，那些體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中挑選出來的幾十個(gè)有效藥物就像通過海選的那5000到10000個(gè)種子選手中的成員，而那4個(gè)在動(dòng)物模型上顯示在體內(nèi)對(duì)新冠病毒有效的藥物（甲氟喹、奈非那韋、馬賽替尼、千金藤素）幸運(yùn)一些，因?yàn)樗鼈兂晒νㄟ^了初賽，成為了那250個(gè)擁有復(fù)賽資格的選手，它們即將面臨的是更加嚴(yán)格的復(fù)賽和總決賽。


當(dāng)然，這并不是說這四個(gè)藥物（包括千金藤素）最后批準(zhǔn)用來治療新冠的概率就只有二百五十分之一。原因是這些 “老藥” 已經(jīng)在臨床上有過使用，在此前的適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)中安全性上已經(jīng)得到了驗(yàn)證，因此它們能夠順利通過臨床試驗(yàn)和審批的概率會(huì)比全新的藥物稍微大一些。


總之，具體到某種藥物是否能夠通過臨床試驗(yàn)和最后的審批，需要用嚴(yán)格的大規(guī)模隨即雙盲臨床試驗(yàn)和數(shù)據(jù)來說話，而且要應(yīng)用到更需要治療的重癥上。


在這場(chǎng)新冠疫情中，人們?cè)?jīng)對(duì)多種藥物有過期待，并且為它們歡呼過，比如雙黃連、連花清瘟以及瑞德西韋等。如果要給上面的三個(gè)藥物在上面的流程中也找一個(gè)位置，那么雙黃連就是沒有通過海選，連花清瘟算是勉強(qiáng)在海選中及格，但從來不敢面對(duì)接下來嚴(yán)格的初賽和復(fù)賽。即便是獲得直通總決賽資格（過緊急授權(quán)）的瑞德西韋，在疫情中起到多少作用也是飽受爭(zhēng)議，難以稱得上成功。


相比于雙黃連和連花清瘟，千金藤素的研發(fā)前景顯得好一些，因?yàn)樗磳⑦M(jìn)入復(fù)賽，迎接嚴(yán)苛的挑戰(zhàn)，雖然困難重重。


從公眾角度，對(duì)于千金藤素，還有其他三種在動(dòng)物試驗(yàn)中顯示有效的三種藥物，我們可以期待，但遠(yuǎn)遠(yuǎn)還沒有到歡呼的時(shí)候。


《知識(shí)分子》專欄作者

旅德免疫學(xué)學(xué)者

商 周


 參考文獻(xiàn)：（上下滑動(dòng)可瀏覽）

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制版編輯 | 姜絲鴨


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