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撰文 | 商周

責(zé)編 | 馮灝

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2020年5月，《植物醫(yī)學(xué)》（Phytomedicine）上發(fā)表過(guò)一項(xiàng)關(guān)于連花清瘟對(duì)新冠療效檢驗(yàn)的臨床研究 [1]。關(guān)于這項(xiàng)研究，我在《連花清瘟治療新冠：離驗(yàn)證有效還有多遠(yuǎn)？》一文里有詳細(xì)的評(píng)論，這里就不再?gòu)?fù)述。

不過(guò)關(guān)于這篇論文，有件事需要一提，就是在它最初發(fā)表的時(shí)候，兩位通訊作者均未做利益沖突聲明。直到有人向該雜志投訴后[2]，在雜志社的要求下作者在2021年10月在更正中做了相應(yīng)聲明。這篇論文的兩位通訊作者分別是鐘南山院士和河北以嶺醫(yī)院的賈振華院長(zhǎng)。根據(jù)作者后來(lái)更正的信息，當(dāng)時(shí)未能申明的利益沖突主要包括下面兩點(diǎn) [3]：

在這則更正里，作者也提到河北以嶺醫(yī)院和石家莊以嶺醫(yī)藥集團(tuán)是兩個(gè)完全獨(dú)立的法人實(shí)體，以嶺醫(yī)藥集團(tuán)雖然資助了這項(xiàng)研究，但它在數(shù)據(jù)采集、統(tǒng)計(jì)分析和本文寫作中沒(méi)有任何作用。

不過(guò)，這則更正沒(méi)有提及的另一位通信作者鐘南山院士和石家莊以嶺集團(tuán)的關(guān)系，根據(jù)2021年11月對(duì)另外一項(xiàng)涉及連花清瘟的研究所做的利益沖突的更正材料，鐘南山院士和石家莊以嶺藥業(yè)集團(tuán)于2015年簽署過(guò)一份 “合作項(xiàng)目” 協(xié)議 [4]。

學(xué)術(shù)研究需要保持一個(gè)中立的立場(chǎng)，所以研究人員在發(fā)表論文的時(shí)候聲明自己的利益沖突是學(xué)術(shù)界的慣例。當(dāng)然，相比于連花清瘟是否能治療和預(yù)防新冠這個(gè)全民關(guān)心的問(wèn)題，以上都是小事。在《植物醫(yī)學(xué)》（Phytomedicine）那項(xiàng)研究之后，更多的相關(guān)臨床研究相繼發(fā)表了出來(lái)。那么，這些研究的結(jié)果支持連花清瘟能夠治療和預(yù)防新冠的結(jié)論嗎？

可能是因?yàn)橹兴幹破返奶厥庑裕P(guān)于連花清瘟治療新冠的研究都是在中國(guó)開(kāi)展的。由于中國(guó)國(guó)內(nèi)的新冠疫情在2020年和2021年控制得很好，這些臨床試驗(yàn)都只納入了少量的病人樣本，即使是新冠病例最多的研究，所納入的新冠病人數(shù)量也沒(méi)有超過(guò)300人 [5]。在這些單獨(dú)的臨床試驗(yàn)里，大多數(shù)研究都顯示連花清瘟治療組比對(duì)照組在一項(xiàng)或多項(xiàng)指標(biāo)上有顯著的改善，也有少量的研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)兩組間有顯著的區(qū)別。

納入病例數(shù)量的不足，會(huì)降低研究的統(tǒng)計(jì)效力，從而讓研究結(jié)論和真實(shí)情況發(fā)生偏離。部分解決這一問(wèn)題的一個(gè)辦法，就是進(jìn)行薈萃分析（Meta-analysis），通過(guò)對(duì)同一主題的多項(xiàng)研究進(jìn)行綜合分析。

到目前為止，已經(jīng)有很多篇關(guān)于連花清瘟治療新冠療效的薈萃分析文章發(fā)表，數(shù)量上甚至超過(guò)了原始臨床研究，在這里我只展示其中有代表性的兩篇（前者包括的研究最多，后者最新也最全面）。

第一篇的作者來(lái)自安徽醫(yī)科大學(xué)和安徽中醫(yī)藥大學(xué)，2020年發(fā)表于《循證補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)》 (Evidence-based Complementary and Alternative Medicine）雜志上 [6]。在這項(xiàng)薈萃分析里，作者納入了8項(xiàng)關(guān)于連花清瘟治療新冠的臨床研究，其中只有2項(xiàng)是 “隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”（randomized controlled trial，RCT）。

在這里需要對(duì) “隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)” 做一個(gè)解釋，這是一種評(píng)估某種療法或藥物效果的常用設(shè)計(jì)：研究人員將研究對(duì)象隨機(jī)分組，并對(duì)不同組實(shí)施不同的治療，然后比較對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組的不同。因?yàn)閷?shí)驗(yàn)對(duì)象的分組是隨機(jī)的，這種方法可以抵消分組時(shí)帶來(lái)的混雜因素不平衡，從而得到更為可信的結(jié)果。

這項(xiàng)薈萃分析是在2020年進(jìn)行的，作者把所有8項(xiàng)研究（包括隨機(jī)和非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）放在一起進(jìn)行薈萃分析，得到了如下結(jié)果：

“對(duì)新冠來(lái)說(shuō)，連花清瘟的治療在以下方面得到了顯著的改善，包括流感樣癥狀（OR=3.18，P<0.001），胸悶氣短（OR=10.62，P<0.001），有效治療（OR=2.49， P<0.001），康復(fù)時(shí)間（平均縮短2.06天，P= 0.002）。另外，連花清瘟的治療還顯著地降低了輕癥轉(zhuǎn)重癥的比例（OR=0.46，P=0.003) ?！?/span>（編者注：OR，比值比，病例組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值除以對(duì)照組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值）

這一薈萃分析的結(jié)果看上去很好，連花清瘟的治療在多個(gè)方面都表現(xiàn)出了顯著的療效。但文章的作者在總結(jié)時(shí)，寫下了這么一段話：

“連花清瘟結(jié)合常規(guī)藥物對(duì)新冠來(lái)說(shuō)可能是一種有前途的療法，但需要開(kāi)展更多高質(zhì)量的研究來(lái)探索連花清瘟治療肺炎的療效和機(jī)制。”

換句話說(shuō)，這項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果表明，根據(jù)已發(fā)表的臨床研究數(shù)據(jù)，連花清瘟使用和一些臨床指標(biāo)的改善有顯著的相關(guān)性。但當(dāng)時(shí)的那些數(shù)據(jù)所來(lái)自的研究質(zhì)量不高，讓人無(wú)法在連花清瘟是否有效的問(wèn)題上得出足夠令人信服的結(jié)論。

這些研究質(zhì)量不高的原因之一，是它們當(dāng)中大部分都不是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。如果后續(xù)有越來(lái)越多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)論文發(fā)表，研究者可以只挑選這些在設(shè)計(jì)上相對(duì)較嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)來(lái)做薈萃分析，就會(huì)得出相對(duì)可靠一些的結(jié)果。

2022年，一項(xiàng)同樣發(fā)表在《循證補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)》 (Evidence-based Complementary and Alternative Medicine）雜志上的薈萃分析就是這樣做的。在這項(xiàng)薈萃分析里，來(lái)自浙江大學(xué)和浙江中醫(yī)藥大學(xué)的作者納入了5項(xiàng)關(guān)于連花清瘟治療新冠的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) [7]。

雖然有5項(xiàng)研究，但不是每項(xiàng)研究在各個(gè)指標(biāo)上都有數(shù)據(jù)，所以當(dāng)實(shí)際開(kāi)展薈萃分析的時(shí)候，各個(gè)指標(biāo)所納入的研究數(shù)量可能小于5。比如在關(guān)于臨床療效和影像學(xué)數(shù)據(jù)方面的薈萃分析，各自只有3項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)，而重癥轉(zhuǎn)化率這一指標(biāo)則納入了5項(xiàng)研究。下面這個(gè)圖就是這項(xiàng)分析的核心結(jié)果：

以上結(jié)果可以用作者在論文摘要里的一句話來(lái)總結(jié)：連花清瘟對(duì)輕癥和普通型新冠的治療和較好的臨床療效（RR=1.24, P<0.00001）、較高的影像學(xué)指標(biāo)改善的比例（RR=1.22，P=0.0001），以及較低的重癥轉(zhuǎn)化率（RR=0.47，P=0.0003）相關(guān)。（編者注：RR，相對(duì)危險(xiǎn)度，暴露組的發(fā)病或死亡率與非暴露組的發(fā)病或死亡率的比值）

因?yàn)榧{入的全部是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，這一薈萃分析提供了目前關(guān)于連花清瘟治療新冠最為全面的數(shù)據(jù)。上面結(jié)果里用來(lái)顯示療效的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）也比上一篇薈萃分析里使用的比值比（OR）來(lái)得更為直觀，可以一眼看出效果的大小。

從這一結(jié)果來(lái)看，連花清瘟的治療和較好的療效以及影像學(xué)指標(biāo)的改善相關(guān)性雖然非常顯著，但與沒(méi)有連花清瘟治療的對(duì)照組相比，差異不算太大，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值分別只有1.24和1.22，也就是說(shuō)只有20%左右的提高。

更讓人感興趣的是連花清瘟治療和重癥轉(zhuǎn)化上的顯著相關(guān)性，因?yàn)檫@里的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值是0.49，也就是說(shuō)，連花清瘟的治療和重癥轉(zhuǎn)化率降低了近一半有相關(guān)。

根據(jù)這一薈萃分析，作者在摘要的結(jié)論部分這么寫道：

“連花清瘟結(jié)合常規(guī)療法在降低重癥轉(zhuǎn)化率方面有著很大的效果，這一發(fā)現(xiàn)支持連花清瘟作為常規(guī)藥物來(lái)治療輕癥和普通型新冠。”（LQ combined with conventional therapy had great effects in reducing the rate of severity, and these findings supported the routine treatment of LQ in patients with mild or moderate COVID-19.）

坦率地說(shuō)，這一結(jié)論有失嚴(yán)謹(jǐn)。顯然，作者強(qiáng)調(diào)連花清瘟治療與降低重癥轉(zhuǎn)化率的相關(guān)性，但從這一結(jié)果并不能直接得出“連花清瘟結(jié)合常規(guī)療法在降低重癥方面有著很大的效果”，因而，“支持連花清瘟作為常規(guī)藥物來(lái)治療輕癥和普通型新冠” 的結(jié)論也就顯得草率。

因?yàn)橄嚓P(guān)并不意味著因果，連花清瘟治療和降低重癥轉(zhuǎn)化率相關(guān)，并不代表著重癥轉(zhuǎn)化率的降低就是因?yàn)檫B花清瘟的療效。雖然納入分析的都是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，可以排除因?yàn)榉纸M過(guò)程中的一些混雜因素的干擾，但這5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)都是開(kāi)放性的研究，換句話說(shuō)就是參與試驗(yàn)的醫(yī)生和病人都知道誰(shuí)在實(shí)驗(yàn)組，誰(shuí)在對(duì)照組。

病人知道自己是不是服用了連花清瘟，可能會(huì)產(chǎn)生安慰作用，從而影響試驗(yàn)結(jié)果，這就是安慰劑效應(yīng)；而醫(yī)生知道哪個(gè)病人在哪一組，也可能會(huì)影響他們對(duì)療效指標(biāo)的判斷，尤其是一些涉及主觀性判斷的指標(biāo)。

所以，要確定某種藥物是否真的有效，應(yīng)該把上面的兩種可能性排除，即開(kāi)展 “雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”，讓試驗(yàn)在醫(yī)生和病人都不知道誰(shuí)在哪一組的條件下進(jìn)行。具體到連花清瘟治療新冠這一主題，需要做的是讓廠家生產(chǎn)一些和連花清瘟外形一樣的膠囊，里面含有肯定無(wú)效但絕對(duì)安全的物質(zhì)（比如淀粉），然后在醫(yī)生和病人都不知情的條件下隨機(jī)對(duì)病人分組，再去研究連花清瘟的療效。

讀到這里可能有讀者會(huì)說(shuō)，中醫(yī)和西醫(yī)是兩個(gè)不同的體系，不能用西醫(yī)里的“雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”來(lái)評(píng)估中醫(yī)的療效。

對(duì)于這種論點(diǎn)，需要先糾正的是 “中醫(yī)和西醫(yī)” 這一說(shuō)法，目前普遍接受的醫(yī)學(xué)分類是 “現(xiàn)代醫(yī)學(xué)” 和 “傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)”，而中醫(yī)只是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)里的一個(gè)分支，就像傳統(tǒng)的印度醫(yī)、藏醫(yī)、埃及醫(yī)等一樣。但無(wú)論是哪種醫(yī)學(xué)，只要用來(lái)治病，都必須有充分的安全性和有效性證據(jù)。

可能還有人會(huì)說(shuō)，是否是 “雙盲試驗(yàn)” 并不重要，關(guān)鍵是把病治好了就行。“能把病治好了就行” 這一論點(diǎn)聽(tīng)上去好像有些道理，但如果這個(gè)“療效”是因?yàn)獒t(yī)生的主觀判斷偏差導(dǎo)致的，那就不能稱為療效；如果這個(gè)“療效”是因?yàn)榘参縿┬?yīng)導(dǎo)致的，那即使有療效，也意味著患者為淀粉付出了藥物的價(jià)格。

關(guān)于療效的薈萃分析，我們還需要注意一點(diǎn)，就是論文發(fā)表可能帶來(lái)的偏差。比如，一般是有療效的研究更容易發(fā)表，而沒(méi)有療效的研究可能就發(fā)表不出來(lái)，對(duì)目前已經(jīng)發(fā)表的5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的分析中，就有一些這樣的偏差 [7]。為了避免發(fā)表偏差帶來(lái)不正確的結(jié)論，一個(gè)方法就是開(kāi)展大規(guī)模人群研究，尤其是雙盲隨機(jī)對(duì)照研究。

相比于對(duì)新冠的療效，連花清瘟是否能預(yù)防新冠是另一個(gè)令人關(guān)心的問(wèn)題。

當(dāng)下的上海，不少封控狀態(tài)中的居民收到了連花清瘟，此前，大量身居海外的華人也收到了連花清瘟。在收到這些連花清瘟的人里，絕大多數(shù)并沒(méi)有感染新冠病毒。這就引發(fā)了一個(gè)問(wèn)題：這些連花清瘟的用處是什么，能預(yù)防新冠病毒感染嗎？

我們還是用科學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)話。

到目前為止，圍繞這一主題只有一項(xiàng)研究的結(jié)果已經(jīng)發(fā)表，同樣是刊登在《循證補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)》（Evidence-based Complementary and Alternative Medicine）上，作者來(lái)自河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院等機(jī)構(gòu) [8]。

在這項(xiàng)開(kāi)放的前瞻性研究里，研究人員招募了1976個(gè)疑似或確診新冠病人的接觸者（其中密接66人，次密接1910人），把他們按照是否服用連花清瘟（每天3次，每次4粒，連續(xù)14天）分為兩組，其中服用連花清瘟組有1101人（31密接，1070次密接），對(duì)照組875人（35密接，840次密接）。然后對(duì)這些人在14天的隔離期間進(jìn)行新冠病毒的核酸檢測(cè)，通過(guò)比較兩組之間的感染率判斷連花清瘟對(duì)新冠的預(yù)防效果。

這項(xiàng)研究的主要結(jié)果體現(xiàn)在下面兩個(gè)表格里：

我們可以看到，如果把密接和次密接加在一起進(jìn)行比較，在連花清瘟組的1101人里有3人感染（感染率為0.27%），在對(duì)照組的875人里有10人感染（感染率為1.14%），兩組之間的差別是顯著的（P=0.017）。

如果把密接和次密接分開(kāi)統(tǒng)計(jì)，那么在密接人群里，連花清瘟組的31人里有兩人感染（感染率為6.45%），對(duì)照組的35人里則有4人感染（感染率為11.43%），兩組間沒(méi)有顯著差異（P=0.676）。

在次密接人群里，連花清瘟組的1070人中有1例感染（感染率為0.09%），對(duì)照組的840人里則有6人感染（感染率為0.71%），兩者之間有顯著性差異（P=0.0485）。

也就是說(shuō)，這項(xiàng)研究提供了這樣的數(shù)據(jù)：連花清瘟服用和接觸者總體感染率的降低有顯著相關(guān)，但這種顯著的相關(guān)性在密接中沒(méi)有觀察到，只在次密接中檢測(cè)到了。

在對(duì)這一結(jié)果做進(jìn)一步解讀之前，我們應(yīng)該注意到它存在幾點(diǎn)不足：

上面兩點(diǎn)不足是作者在論文里沒(méi)有談及的，但作者自己提到了另外兩點(diǎn)不足之處：一是它不是雙盲研究，二是只檢測(cè)了14天。

因?yàn)樯厦嫣岬降闹T多不足，這項(xiàng)研究只為我們提供了極為初步的信息，在沒(méi)有開(kāi)展更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇笠?guī)模樣本試驗(yàn)之前，我們不能在這一問(wèn)題上得出任何可信的結(jié)論。

在對(duì)連花清瘟在新冠的治療和預(yù)防上的相關(guān)研究進(jìn)行了具體分析之后，我們可以做出如下三點(diǎn)總結(jié)：

 1  在對(duì)輕癥和普通型新冠的治療評(píng)估方面，和兩年前相比，研究有了一些進(jìn)展。幾項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，連花清瘟治療和臨床癥狀以及影像學(xué)指標(biāo)的稍微改善相關(guān)，也和重癥轉(zhuǎn)化率降低相關(guān)。但這些相關(guān)性是否應(yīng)該歸功于連花清瘟的真實(shí)療效，需要采用大規(guī)模的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)去驗(yàn)證。

 2  因?yàn)檩p癥和普通型新冠絕大部分可以自愈，能夠治療重癥新冠的藥物顯得更為重要。在更有意義的重癥新冠治療上，目前還沒(méi)有任何有關(guān)連花清瘟的臨床研究發(fā)表。

 3  在新冠的預(yù)防上，目前只有一項(xiàng)小規(guī)模的初步研究，還不能得出任何有意義的結(jié)論。

因?yàn)樾鹿谶€在世界流行，而且極有可能還要和人類共存相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。如果一種藥物能夠預(yù)防或治療新冠，哪怕是只能有效地防止輕癥轉(zhuǎn)化成重癥，也將是非常積極的事情。

追求利潤(rùn)是企業(yè)的屬性，但如果連花清瘟的生產(chǎn)廠家除了追求利潤(rùn)外，還想為世界提供真正安全有效的預(yù)防或治療新冠的藥物，就應(yīng)該積極地去支持一些大規(guī)模的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。只有開(kāi)展這樣的試驗(yàn)，才能夠?yàn)檫B花清瘟的安全性和有效性提供可信的結(jié)論，也可避免時(shí)常遭受公眾質(zhì)疑。

而在這些決定性試驗(yàn)開(kāi)展之前，大規(guī)模地推廣可能有諸多不良反應(yīng)的（參見(jiàn)連花清瘟使用說(shuō)明書(shū)）的藥物，尤其是在健康人群中做這種推廣，不僅有失科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，也是不負(fù)責(zé)任的。