如今，不斷升級的細(xì)菌抗藥性已是廣為人知的一大危機(jī)。然而，在很多人還未曾注意的角落，真菌們也在不斷演化、變得越來越強(qiáng)大。在全球范圍內(nèi)，每年都有至少150萬人死于霉菌或致病酵母菌（比如曲霉菌和念珠菌）感染，其數(shù)字遠(yuǎn)超因瘧疾而喪命的人數(shù)，與因結(jié)核病而喪命的人數(shù)相近。不僅如此，具有抗藥性的新真菌種類也開始現(xiàn)身：2009年在日本被首次發(fā)現(xiàn)的耳念珠菌（Candida auris），其身影已遍及南極洲以外的所有大洲。從2020年9月1日到2021年8月31日的十二個(gè)月之間，美國報(bào)道的耳念珠菌感染病例激增1100余起，分布在二十一個(gè)州；而在此之前，從2013年到2016年所有的病例加起來也只有來自四個(gè)州的63起。新冠疫情的出現(xiàn)，更是對現(xiàn)狀火上澆油：大量的新冠病例給醫(yī)療系統(tǒng)施加了極大的壓力，迫使醫(yī)院改變感染控制流程，卻讓具有抗藥性的真菌有了可乘之機(jī)。2019年，美國疾病控制與預(yù)防中心將耳念珠菌列為緊迫威脅——這是此機(jī)構(gòu)第一次將一種致病真菌納入名單中。2020年12月，該機(jī)構(gòu)再次指出，耳念珠菌在新冠疫情期間的傳播持續(xù)上升。一言以蔽之，“真菌感染是一個(gè)十分嚴(yán)峻的公共健康危機(jī)，”Johanna Rhodes表示，她是倫敦帝國理工學(xué)院一名專攻真菌感染的基因組流行病學(xué)家。針對真菌感染，人類已有的藥物種類十分有限，研制新藥的進(jìn)展也無比緩慢。不過，如今已有幾個(gè)新型抗真菌藥物處于臨床試驗(yàn)之中，也有很多研究人員正在致力于研發(fā)出全新的研藥方式，以最終壯大抗真菌武器的隊(duì)伍。與此同時(shí)，醫(yī)護(hù)機(jī)構(gòu)也在努力改進(jìn)他們的操作守則，來減緩這些惱人微生物抗藥性的發(fā)展。若真菌病原體進(jìn)入人體，感染血液循環(huán)系統(tǒng)和內(nèi)臟，最終便會危及生命。這類感染在當(dāng)今世界越來越常見，原因有二：真菌演化出的抗藥性，和拯救生命的醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展（諸如器官移植和癌癥療法），因?yàn)楹笳呤沟妹庖吡κ軗p的人群逐年增加。面對真菌的侵襲，人類手中現(xiàn)有的武器不僅數(shù)量有限，也已經(jīng)過時(shí)。第一個(gè)抵抗真菌感染的藥物兩性霉素B（amphotericin B）出現(xiàn)于1958年，能夠?qū)?shù)種真菌起作用。它是多烯類抗真菌藥物的一員，能夠和真菌中關(guān)鍵的麥角固醇（ergosterols）分子相結(jié)合，并將其從細(xì)胞膜中萃出，以破壞真菌細(xì)胞的功能。然而，對患者同樣具有毒性的它并不能被大量使用。從1970年代末開始，醫(yī)生們獲得了一類新的低毒性抗真菌藥物：能夠阻止真菌細(xì)胞生成麥角固醇的唑類（azoles）。接著，在本世紀(jì)初期，美國食品藥物管理局通過了第三類抗真菌藥物棘白菌素類（echinocandins）的使用。這類藥物的原理是阻斷真菌細(xì)胞生成其細(xì)胞壁重要的組成部分——名為β-D-葡聚糖的碳水化合物——從而消滅入侵人體的真菌。目前臨床上共有三類抗真菌藥物，每類藥物都有不同的作用原理。上：多烯類藥物（polyenes），比如兩性霉素B（Amphotericin B），其分子能夠集合為海綿狀，并與真菌細(xì)胞膜上的重要組分麥角固醇（ergosterol）相結(jié)合。將麥角固醇從真菌細(xì)胞膜上移除會破壞細(xì)胞自身功能。中：唑類藥物（azoles），比如氟康唑（fluconazole），可以干擾生成麥角固醇的生理途徑，使得嵌入真菌細(xì)胞膜的是一個(gè)與麥角固醇不同的固醇分子，對真菌細(xì)胞自身具有毒性。下：棘白菌素類藥物（echinocandins），比如卡泊芬凈（caspofungin），可以阻礙β-D-葡聚糖合酶參與合成真菌細(xì)胞壁的重要成分——β-D-葡聚糖，以擾亂真菌細(xì)胞壁的正常合成。原理不同的新型藥物正在研制之中。
真菌對唑類藥物的抗藥性從1990年代開始慢慢出現(xiàn)，其部分原因歸咎于農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)。從1970年代開始，農(nóng)業(yè)上開始使用唑類殺菌劑保護(hù)作物不受真菌的侵害，比如常見的煙曲霉（Aspergillus fumigatus）。隨后，對唑類藥物有抗藥性的煙曲霉感染病例開始出現(xiàn)，并在2003年后開始變得愈加常見。值得注意的是，這些病例中也有從未接受過唑類藥物治療的人，這說明他們是從環(huán)境里受到了感染，比如花園和泥土之中。
醫(yī)療過程中，抗真菌藥物的使用也推動了真菌抗藥性的演化?；颊卟蛔襻t(yī)囑按藥物療程服藥、醫(yī)生不規(guī)范開藥（比如給無感染癥狀的人直接開抗真菌藥物、給錯(cuò)藥類或藥量、處方過久等）都有可能推動抗藥性的發(fā)展。醫(yī)生們必須努力保持兩全其美的平衡，既確保免疫力受損的患者不因真菌感染而受到生命威脅，也盡可能限制真菌演化出更強(qiáng)抗藥性的可能性。雖然他們常常為高?；颊咛崆伴_抗真菌藥物，以達(dá)到保護(hù)預(yù)防的目的，但是長期的用藥也會促使真菌的演化。在醫(yī)院中，抗藥性真菌感染正在成為越來越嚴(yán)重的問題。據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心的報(bào)道，近年來耳念珠菌的感染病例越來越多：從2017年起，新病例數(shù)量每年都要增加100余例，到2020年更是從2019年的469起躥升至746起，并且病人往往都是經(jīng)由醫(yī)護(hù)設(shè)施被感染的。從2020年9月到2021年8月的十二個(gè)月間，新確診病例飆升至1156起。導(dǎo)尿管、靜脈留置導(dǎo)管和通風(fēng)系統(tǒng)等給真菌們提供充足的機(jī)會入侵新宿主。德克薩斯州立大學(xué)的微生物學(xué)家Rodney Rohde指出：“這些途徑對于真菌來說簡直就是直達(dá)人體的高速公路。”與新冠肺炎相關(guān)聯(lián)的真菌感染病例數(shù)量也在攀升：其中最常見的是肺曲霉?。ㄒ话阌蔁熐垢腥緦?dǎo)致），但也包括毛霉菌?。ㄓ赏寥乐械拿鼓空婢腥緦?dǎo)致）和念珠菌感染（包括耳念珠菌）。據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心稱，超負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn)的醫(yī)護(hù)機(jī)構(gòu)們很難完全執(zhí)行平日里的感控流程，比如給醫(yī)療器械及房間清潔消毒、篩查耳念珠菌等。現(xiàn)在，90%的患者所感染的耳念珠菌對至少一種藥物抗真菌藥物（尤其是氟康唑）具有抗藥性，而30%的患者所感染的耳念珠菌對至少兩種藥物具有抗藥性。不僅如此，在新冠疫情期間，對所有現(xiàn)有藥物都產(chǎn)生了抗藥性的耳念珠菌也已經(jīng)被檢測到——這是美國醫(yī)護(hù)機(jī)構(gòu)第一次出現(xiàn)具有泛抗藥性耳念珠菌的傳播。據(jù)德克薩斯大學(xué)圣安東尼奧分校的醫(yī)學(xué)真菌學(xué)家Jose Lopez-Ribot稱，侵襲性真菌感染的患者“通常病情嚴(yán)重，而我們目前既沒有很好的診斷方法，也沒有很好的治療方法?！边@并不只是免疫力低下人群所面臨的危機(jī)?！拔覀儺?dāng)中的任何人、哪怕是普通民眾，都有可能入院接受一些常規(guī)手術(shù)，或者生病住院——而這就是真菌感染發(fā)生的契機(jī)，”美國疾病控制與預(yù)防中心真菌疾病分部的主任Tom Chiller表示，“大家都需要相應(yīng)的藥物，以備不時(shí)之需。”耳念珠菌是一種對人類威脅極大的酵母菌，它2009年被第一次發(fā)現(xiàn)，常常對多種抗真菌藥物具有抗藥性，有時(shí)甚至對現(xiàn)有三類藥物全部具有抗藥性。上圖展示了美國侵襲性耳念珠菌病例數(shù)量的增加趨勢。感染病例常見于長期醫(yī)護(hù)機(jī)構(gòu)中。為了讓現(xiàn)有的藥物盡可能久地為人所用，醫(yī)院需要采取更加謹(jǐn)慎的措施?！八嗅t(yī)院都有抗生素管理部門，任命傳染病醫(yī)生和傳染病藥劑師限制抗生素的使用，不到萬不得已避免使用抗生素，”Stuart Levitz指出。他是馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)療中心的一名傳染病醫(yī)生，曾為《2018年免疫學(xué)年度綜述》撰寫過關(guān)于真菌感染疾病和免疫學(xué)的內(nèi)容。這樣的醫(yī)院部門的有效運(yùn)行需要多方協(xié)作：醫(yī)生和護(hù)士對感染病例提供準(zhǔn)確的早期診斷和追溯以及抗菌藥物使用情況的報(bào)告，抗生素管理部門則對醫(yī)生開藥習(xí)慣給出反饋。舉例來說，作為醫(yī)院抗生素管理工作的一部分內(nèi)容，Levitz醫(yī)生會向病人提供有關(guān)抗真菌藥處方的政策信息，并決定哪些患者可以接受抗真菌藥物治療。他所在醫(yī)院的微生物實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)警戒抗藥性、追溯它在醫(yī)院內(nèi)部的分布，而臨床藥劑師們則負(fù)責(zé)記錄抗真菌藥物的處方情況，包括患者編號、劑量、和藥價(jià)等。相比真菌，這樣詳盡的管控措施在醫(yī)院中目前往往讓位于監(jiān)測細(xì)菌感染——但是Rhodes認(rèn)為，這個(gè)現(xiàn)象正在改變，“我們會開始看到越來越多的抗真菌藥物管理項(xiàng)目，致力于避免抗真菌藥物的不當(dāng)使用，尤其是針對免疫功能低下的患者們?！?/section>盡管這樣的抗真菌藥物管理項(xiàng)目可以經(jīng)濟(jì)有效地減少抗真菌藥物使用——這對預(yù)防抗藥性確實(shí)至關(guān)重要——一個(gè)針對醫(yī)院管理項(xiàng)目的抽樣調(diào)查同樣顯示，這樣的措施本身并不能減少相關(guān)死亡病例，因此我們依舊需要更好的新式藥物。耳念珠菌的醫(yī)學(xué)插圖。這種酵母菌若進(jìn)入人體的血液循環(huán)系統(tǒng)和其他部位，則會造成危及生命的感染。能夠?qū)哂卸嗫顾幮缘亩钪榫鹱饔玫乃幬镎谂R床試驗(yàn)階段。在2021年被美國食品藥物管理局所批準(zhǔn)的一種用于非侵襲性陰道酵母菌感染的藥物，也有望幫助侵襲性感染的治療。
在真菌感染率和真菌抗藥性不斷升級的同時(shí)，新藥的研發(fā)過程卻緩慢得多。“我們基本上只有三大類抗真菌藥物，可是這三類中的任一類都并不能對所有真菌感染起效，”Lopez-Ribot表示。盡管全球每年有近1350萬人經(jīng)歷致命的真菌感染，研發(fā)新藥的商業(yè)價(jià)值卻少之又少，因?yàn)檫@些藥物只會被醫(yī)生們用在相對較少的患者身上。Rhodes同時(shí)也指出，席卷全球的新冠疫情讓制藥公司們更多關(guān)注疫苗和抗病毒藥物的發(fā)展，無暇顧及其他領(lǐng)域?！凹词故窃谝咔榍?，很多大型制藥公司就已經(jīng)放棄了他們的抗真菌藥物研發(fā)計(jì)劃……現(xiàn)狀令人悲哀?！?/section>科技上的挑戰(zhàn)同樣拖累了新藥研發(fā)的腳步。由于真菌是真核生物（它們的細(xì)胞有由核膜包被的細(xì)胞核），因此與原核生物的細(xì)菌相比，真菌細(xì)胞與同為真核生物的人體細(xì)胞的生化情況更加相近，這就意味著研發(fā)出不會損害人體的藥物會更加困難。出于這樣的考量，美國食品藥物管理局已經(jīng)連續(xù)二十年沒有審批通過新的抗真菌藥物種類，只在最近才通過了一款屬于已有抗真菌藥物種類的新藥。不過，打破僵局的希望仍在?，F(xiàn)在，研究人員們正在試驗(yàn)幾種具有嶄新作用機(jī)理的抗真菌藥物，其審批過程也在被美國食品藥物管理局優(yōu)先處理。“有些小型公司已經(jīng)將這些藥物投入臨床試驗(yàn)了，從目前的結(jié)果來看，前景很好。”Chiller透露。Amplyx藥業(yè)（最近被輝瑞收購）研制的新藥fosmanogepix便是一個(gè)例子。此藥在一個(gè)小型的二期臨床試驗(yàn)中小有成效：20名參與試驗(yàn)的耳念珠菌血液感染患者中，有16名在兩周后檢測結(jié)果呈耳念珠菌陰性并從致命的感染中康復(fù)。它的作用機(jī)制是抑制真菌細(xì)胞內(nèi)一種重要的酶，并由此阻礙真菌病原體附著在人體組織表面。研究人員們現(xiàn)今正在招募50名侵襲性曲霉感染患者和其他霉菌感染患者，來測試這款新藥的二期臨床藥效。另一家名為F2G的公司則研發(fā)了抗真菌藥olorofim，其能夠針對真菌合成DNA和RNA時(shí)需要的一種酶而起效。為開展此藥的二期臨床試驗(yàn)，研究人員們在招募200名其他治療方案無法起效的侵襲性真菌感染患者。2021年6月，美國食品藥物管理局還批準(zhǔn)了一款屬于新類型的抗真菌藥物ibrexafungerp，用來治療念珠菌造成的陰道酵母菌感染，也有望用于治療侵襲性感染。這款新藥由Scynexis公司研制，其所針對的真菌細(xì)胞壁成分和棘白酶素類藥物一樣，都是β-D-葡聚糖，但是它具有一個(gè)不同的結(jié)合位點(diǎn)。在樣本量更大的三期臨床試驗(yàn)藥物中，也就是藥物獲批前的最后一步，研究人員們正在招募200名被試，來測試ibrexafungerp在面對嚴(yán)重的、其它藥物治療無效的侵襲性真菌感染病情時(shí)療效如何。研究人員們?nèi)匀辉诜e極尋找新的藥物。Lopez-Ribot便是其中一員，他正在搜尋一個(gè)不會殺死或阻礙真菌生長，但可以讓它們“繳械”的化學(xué)物質(zhì)，從而無法危害到人類宿主。他專攻的真菌是白念珠菌，這是一種可以將自身細(xì)胞聚集、組織為一層致密微生物墊的真菌，這種結(jié)構(gòu)被稱為生物膜（biofilm），使真菌能夠牢牢地附著在物體表面，非常難以清除。在人體內(nèi)，感染嚴(yán)重時(shí)它們還可以生成線狀的纖維。Lopez-Ribot的團(tuán)隊(duì)正在致力于尋找能夠阻止白念珠菌形成生物膜或纖維——甚至二者兼顧——的化學(xué)物質(zhì)。在他眼中，這種思路勝過傳統(tǒng)抗真菌藥物機(jī)理的一點(diǎn)，便是它所施加的抗藥性演化壓力要更小。對于正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的新藥們，Lopez-Ribot則認(rèn)為，遵循現(xiàn)有作用機(jī)理的藥物會比創(chuàng)新機(jī)理的藥物試驗(yàn)進(jìn)程更快。病原體們或許很快就會對全新的藥物機(jī)理發(fā)展出抗藥性，但是有總比沒有強(qiáng)。“我的邏輯很簡單，”他表示，“我們可用的藥太少了，所以任何一個(gè)抗真菌新藥的誕生都應(yīng)該受到歡迎?！?/section>譯名對照表
Candida auris耳念珠菌
Aspergillus 曲霉菌
Candida 念珠菌
the Centers for Disease Control and Prevention （CDC）美國疾病控制與預(yù)防中心
genomic epidemiologist 基因組流行病學(xué)家
Imperial College London 倫敦帝國理工學(xué)院
amphotericin B 兩性霉素B
polyenes 多烯類
ergosterol麥角固醇
azole 唑
echinocandin 棘白菌素
the US Food and Drug Administration 美國食品藥物管理局
beta-D-glucan β-D-葡聚糖
fluconazole 氟康唑
caspofungin 卡泊芬凈
Aspergillus fumigatus 煙曲霉
Texas State University 德克薩斯州立大學(xué)
pulmonary aspergillosis 侵襲性肺曲霉病
black fungus 毛霉菌病
the University of Texas at San Antonio 德克薩斯大學(xué)圣安東尼奧分校
UMass Memorial Medical Center馬薩諸塞大學(xué)紀(jì)念醫(yī)療中心
2018 Annual Review of Immunology 《2018年免疫學(xué)年度綜述》
Pfizer 輝瑞
Candida albicans 白念珠菌
本文授權(quán)翻譯自Annual Reviews 旗下雜志 Knowable Magazine，點(diǎn)擊文末閱讀原文可訂閱其英文通訊。
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原文標(biāo)題 “ New antifungal medications are sorely needed”，作者Jackie Rocheleau，2022年1月18日發(fā)布于 Knowable Magazine。
原文鏈接：https://knowablemagazine.org/article/health-disease/2022/new-antifungal-medications-sorely-needed
