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青霉素、紫杉醇…藏在藥物分子背后的藝術(shù)

2019/11/16
導(dǎo)讀
你一定見過藥品說明書中的分子結(jié)構(gòu)示意圖。在吞下藥片的一瞬間，或許你不會(huì)想到這些分子背后究竟隱藏著什么故事、化學(xué)家是如何合成它們的…

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你一定見過藥品說明書中的分子結(jié)構(gòu)示意圖。在吞下藥片的一瞬間，或許你不會(huì)想到這些分子背后究竟隱藏著什么故事、化學(xué)家是如何合成它們的…





動(dòng)物、植物、昆蟲、海洋生物和微生物體內(nèi)的組成成分或其代謝產(chǎn)物以及人與動(dòng)物體內(nèi)許許多多內(nèi)源性的化學(xué)成分統(tǒng)稱天然產(chǎn)物。其中有相當(dāng)一部分具有生物活性，也因此受到人們的廣泛關(guān)注，一些甚至已經(jīng)成為必不可少的藥物。合成這些分子也因此成為有機(jī)化學(xué)的一大驅(qū)動(dòng)力。

天然產(chǎn)物的化學(xué)成分往往十分復(fù)雜，許多天然產(chǎn)物的合成都頗具挑戰(zhàn)性，尤其是含有本次演講涉及的多取代芳環(huán)的芳香天然產(chǎn)物的合成。天然產(chǎn)物合成研究上的突破，既能促進(jìn)有機(jī)化學(xué)學(xué)科以及諸多交叉學(xué)科的發(fā)展，又對醫(yī)療、制藥等產(chǎn)業(yè)的發(fā)展有著重要的指導(dǎo)意義。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2000年，世界排名銷售前35的處方藥中，約40%的藥物為化學(xué)合成衍生的，另外40%的藥物是天然產(chǎn)物衍生的。毋庸質(zhì)疑，合成化學(xué)在其中起到了巨大的作用。通過下面的三段故事，或許讀者能感受到化學(xué)全合成的重要性。



助力新藥研發(fā)

1986年，日本科學(xué)家從收集來的600kg海綿Halichondria okadai中分離出12.5mg天然產(chǎn)物Halichondrin B。這一長相奇特、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化合物被證明對腫瘤細(xì)胞有極強(qiáng)的抑制作用，罹患癌癥的老鼠使用藥物后壽命明顯增加。然而其極低的產(chǎn)量無論是對科研還是商業(yè)化都是極大的約束。這一化合物倘若商業(yè)化藥用，每年大約需要數(shù)公斤。然而棲息地中海綿的總重量不過數(shù)百噸，即便全部開采藥用也只能提取出幾十克純的Halichondrin B。要獲得如此大量化合物的辦法只能通過化學(xué)合成。

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6年之后，合成化學(xué)家Kishi首次以長達(dá)47步完成了這一化合物的全合成。以此為基礎(chǔ)，在原化合物的結(jié)構(gòu)上不斷修改，在降低結(jié)構(gòu)復(fù)雜度的同時(shí)盡量保持活性，最終成為用于治療乳腺癌的藥物艾日布林(Eribulin,商品名Halaven)。如今，Halaven能夠以一次數(shù)百克的產(chǎn)量合成。值得注意的是，這一當(dāng)今世界最長的藥物合成路線正是由當(dāng)年Kishi的合成路線修改而來的。Halaven的研究歷程也因此成為合成化學(xué)史上的一段佳話，更體現(xiàn)了全合成在藥物研發(fā)中強(qiáng)大的能力。


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HalichondrinB的結(jié)構(gòu)式


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艾日布林(Eribulin)的結(jié)構(gòu)式

左側(cè)保持了HalichondrinB的結(jié)構(gòu)，但右側(cè)已經(jīng)大大簡化。



拓展藥物來源

紫杉醇是一種家喻戶曉的抗癌藥物。1978年，由于發(fā)現(xiàn)了其獨(dú)特的抗癌機(jī)理，人們開始大量研究這一化合物。但是由于缺乏合成手段，人們只能從一種生長緩慢的短葉雪松的樹皮中提取紫杉醇。但是由于需求量十分巨大，加上從樹中能提取出來的紫杉醇又特別的少，該短葉雪松于1990年由于過度砍伐被列為了瀕危物種。來源的短缺使得對紫杉醇的研究停滯不前。這一局面最后是由合成化學(xué)家們打破的。1992年Holton注冊了半合成紫杉醇的專利，使得人們不用通過采集樹皮的方式來獲得紫杉醇。隨后經(jīng)過合成化學(xué)家們的努力，又出現(xiàn)了大量的紫杉醇全合成路線，幫助人類獲取更多紫杉醇，大大推動(dòng)了紫杉醇的研究與臨床應(yīng)用，拯救了大量生命。


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從紅豆杉的樹皮中獲取紫杉醇


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從含量相對豐富的10-去乙?；涂ㄍII合成珍貴的紫杉醇分子


揭秘生物合成

對于生命過程的探索一直是最吸引人，也是最神秘的領(lǐng)域之一。模仿生命中進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng)不僅能讓我們更加接近這一神奇的過程，更有可能讓化學(xué)合成事半功倍，便有了仿生合成。對于天然產(chǎn)物的全合成而言，仿生合成的策略也在復(fù)雜天然產(chǎn)物的合成研究中顯現(xiàn)出了強(qiáng)大的威力。仿生合成并不是對于生物合成的生搬硬套，由于酶催化和化學(xué)合成反應(yīng)之間的差異，這更需要對于反應(yīng)充分的理解，需要非常高的有機(jī)合成功底。李昂老師在這一方面有非常多出色的工作，例如對于hapalindole-type天然產(chǎn)物的全合成，其斷鍵新穎性和高效性都非常令人佩服，仿生合成的策略的藝術(shù)體現(xiàn)得淋漓盡致。

 

 

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hapalindole-type天然產(chǎn)物可能的生物合成途徑

 

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采用仿生合成的策略的全合成路線

來源：Z. Lu, M. Yang, P. Chen, X. Xiong, A. Li, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 13840–13844.

 

復(fù)雜天然產(chǎn)物如同藝術(shù)品一般的空間結(jié)構(gòu)一直吸引著諸多合成化學(xué)家，其潛在的生物活性更有可能成為治療疾病的鑰匙，為人類的健康造福。復(fù)雜空間結(jié)構(gòu)的構(gòu)建并不容易，需要不懈的探索和努力，過程中不免會(huì)遇到困難和瓶頸，甚至可能會(huì)徒勞無功，但一直以來無數(shù)合成化學(xué)家的熱情不斷推動(dòng)著天然產(chǎn)物合成的發(fā)展。或許建筑設(shè)計(jì)師更善于構(gòu)建精美的空間架構(gòu)，但與建筑設(shè)計(jì)師不同的是，合成化學(xué)家們已經(jīng)知曉了目標(biāo)的（大致）結(jié)構(gòu)，重心放在了如何用更加“藝術(shù)”、高效方式構(gòu)建起空間中的原子排列。例如芳環(huán)的結(jié)構(gòu)在天然產(chǎn)物普遍存在，構(gòu)建這類化合物的結(jié)構(gòu)很經(jīng)典的兩類反應(yīng)就是Friedel-Crafts反應(yīng)和交叉偶聯(lián)反應(yīng)——想必大多數(shù)人在甚至高中課本上都或多或少接觸過，然而它們在合成上并不是全能的。上海有機(jī)化學(xué)研究所的李昂研究員發(fā)展了通過6π電環(huán)化合成芳環(huán)的方法，并完成了一系列復(fù)雜結(jié)構(gòu)天然產(chǎn)物的全合成，拓展了芳環(huán)合成的策略。本次演講中，他就將與我們探討利用6電環(huán)化/芳構(gòu)化反應(yīng)合成結(jié)構(gòu)復(fù)雜的芳香天然產(chǎn)物的策略。


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6π電環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建芳環(huán)一例：Rubriflordilactone?B的合成

來源：P. Yang, M. Yao, J. Li, Y. Li, A. Li, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 6964.



注：本文轉(zhuǎn)載自公眾號未來論壇。


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