脊髓損傷不可逆? SOX2分子有新招！
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撰文 | 張婉瑩
責(zé)編 | 計永勝
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作為中樞神經(jīng)，脊髓的功能主要是傳導(dǎo)和反射，對人體的活動極為重要。但是，它的損傷多是不可逆的。如果發(fā)生車禍造成脊髓損傷，可能會導(dǎo)致癱瘓或感官功能喪失，嚴(yán)重時甚至危及生命，如無法控制呼吸和心率。
2021年3月5日，德克薩斯西南醫(yī)學(xué)中心和印第安納大學(xué)的研究人員在《細(xì)胞·干細(xì)胞》（Cell Stem Cell）雜志發(fā)表文章稱，利用基因工程技術(shù)讓小鼠脊髓中的NG2膠質(zhì)細(xì)胞過表達(dá)SOX2分子后，該細(xì)胞可以發(fā)育為新的神經(jīng)細(xì)胞，從而促進(jìn)脊髓損傷的恢復(fù)[1]。
“在脊髓損傷研究領(lǐng)域，大家多關(guān)注如何誘導(dǎo)干細(xì)胞生成神經(jīng)細(xì)胞，從而達(dá)到損傷修復(fù)的目的。我們團(tuán)隊是想能否不通過體外移植干細(xì)胞也能完成修復(fù)?！?論文通訊作者張春立說 [2]，“通過讓小鼠體內(nèi)的NG2膠質(zhì)細(xì)胞過表達(dá)SOX2，我們發(fā)現(xiàn)機(jī)體可以產(chǎn)生新的神經(jīng)細(xì)胞，從內(nèi)部進(jìn)行損傷修復(fù)?！?/span>
研究人員首先檢測了小鼠在脊髓損傷后是否存在神經(jīng)再生的現(xiàn)象。結(jié)果顯示，與對照組相比，脊髓損傷的小鼠的損傷部位會在一周左右出現(xiàn)約5000個未成熟的神經(jīng)細(xì)胞，說明有些細(xì)胞在 “努力” 地成長為神經(jīng)細(xì)胞。
那么，是哪類細(xì)胞這么 “拼命” 向神經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)化呢？
為解決這個問題，研究人員運(yùn)用了一種熒光示蹤方法。簡言之，研究人員能讓小鼠特定的細(xì)胞群體產(chǎn)生熒光標(biāo)記，而脊髓損傷處未成熟的神經(jīng)細(xì)胞也有特有的分子標(biāo)記，只要這兩種標(biāo)記重合，我們就初步確定是前者分化成未成熟的神經(jīng)細(xì)胞。經(jīng)過各種排除，研究人員最終將目光鎖定在NG2膠質(zhì)細(xì)胞上。
圖1. 脊髓損傷后，NG2膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為未成熟神經(jīng)細(xì)胞（L）。（圖源：參考文獻(xiàn)[1]）
NG2膠質(zhì)細(xì)胞又是什么細(xì)胞呢？
在我們中樞神經(jīng)系統(tǒng)，支持神經(jīng)細(xì)胞正常發(fā)揮功能的細(xì)胞主要有三種：少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。其中的少突膠質(zhì)細(xì)胞主要生產(chǎn)一些物質(zhì)，形成包裹在神經(jīng)細(xì)胞軸突的髓鞘結(jié)構(gòu)，有助于神經(jīng)信號傳遞。而NG2膠質(zhì)細(xì)胞被普遍認(rèn)為是少突膠質(zhì)細(xì)胞的前體細(xì)胞。
圖2. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)（腦）的主要細(xì)胞組成及功能。（圖源：參考文獻(xiàn)[3]）
張春立教授團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，當(dāng)脊髓受傷時，NG2膠質(zhì)細(xì)胞也會表達(dá)未成熟神經(jīng)細(xì)胞的特定分子。
是什么驅(qū)使NG2膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生這樣的改變呢？
研究人員將精力集中在名為SOX2的干細(xì)胞因子上。有研究表明，SOX2對于神經(jīng)形成和神經(jīng)發(fā)育至關(guān)重要[4]。結(jié)果顯示，的確，小鼠脊髓損傷后，損傷部位的SOX2表達(dá)量會上升，且主要源于NG2膠質(zhì)細(xì)胞。而讓NG2膠質(zhì)細(xì)胞特異性的 “關(guān)閉” SOX2表達(dá)后，脊髓損傷誘導(dǎo)產(chǎn)生的未成熟神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量會急劇下降；相反，人為造成NG2膠質(zhì)細(xì)胞過高表達(dá)SOX2后，脊髓損傷處的未成熟神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量則呈倍數(shù)增長。
圖3. 脊髓損傷后，小鼠損傷部位SOX2表達(dá)量上升。（圖源：參考文獻(xiàn)[1]）
遺憾的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，縱然小鼠脊髓損傷后NG2膠質(zhì)細(xì)胞會自發(fā)高表達(dá)SOX2，演變成未成熟神經(jīng)細(xì)胞，但這些神經(jīng)細(xì)胞不會繼續(xù)發(fā)育為成熟的神經(jīng)細(xì)胞。
看樣子還是需要人為提供外力幫助神經(jīng)細(xì)胞形成。
回到原來的途徑，研究人員施加人為干預(yù)，讓小鼠脊髓中的NG2膠質(zhì)細(xì)胞過度表達(dá)SOX2?？上驳氖牵@類NG2膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育成為未成熟神經(jīng)細(xì)胞，而后者繼續(xù) “前行”，表達(dá)出成熟神經(jīng)細(xì)胞所特有的分子。如果同時在脊髓損傷部位增加一些神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì) “助力” 的話，由此所產(chǎn)生的成熟神經(jīng)細(xì)胞會更多，并且種類多元！
圖4. 過表達(dá)SOX2的NG2膠質(zhì)細(xì)胞可以發(fā)育成成熟神經(jīng)細(xì)胞。（圖源：參考文獻(xiàn)[1]）
更令人欣喜的是，通過這種方法生成的成熟神經(jīng)細(xì)胞可以建立和脊髓、腦干等其他部位的神經(jīng)聯(lián)系，并且顯著降低脊髓損傷部位的疤痕形成，大大改善了小鼠的運(yùn)動協(xié)調(diào)能力。
“我們的結(jié)果可能會啟發(fā)更多的研究人員開發(fā)安全有效的策略，使脊髓損傷患者的特定細(xì)胞高表達(dá)SOX2，通過神經(jīng)細(xì)胞再生和神經(jīng)疤痕減少協(xié)助損傷修復(fù)?！?張春立表示 [2]。
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