腸道菌群性別差異：解析男女存在七個(gè)方面差異及其機(jī)制
● ● ●
中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所馬占山學(xué)科組在最新一期的《Advanced Science》發(fā)表題為“男女在菌群上有何差異，為什么有差異”的研究論文，揭示了男女菌群在15個(gè)位點(diǎn)（包括腸道、呼吸道、口腔、皮膚等）7個(gè)方面所存在的重要差異及其機(jī)制，為研究男女在對(duì)菌群相關(guān)疾病的易感性差異等領(lǐng)域提出了首份參考標(biāo)準(zhǔn)，從而在“菌群性別組學(xué)”（Microgenderome）這一嶄新研究領(lǐng)域取得基礎(chǔ)性進(jìn)展。
“菌群性別組學(xué)”的概念, 簡(jiǎn)單的講就是人體菌群也有性別之分，或者叫“性二型”。該概念是MB Flak 在評(píng)述JG Markle于2013年發(fā)表于Science 的論文時(shí)新造出來(lái)的一個(gè)英文單詞，即Microgenderome。當(dāng)然簡(jiǎn)單的描述菌群有性別差異，其理論和實(shí)際意義都有限。
對(duì)于這一概念的科學(xué)研究則應(yīng)該是揭示菌群性別差異與免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、“腸—腦軸心”等重要系統(tǒng)相互作用的現(xiàn)象和機(jī)理。這些研究的直接應(yīng)用領(lǐng)域包括對(duì)于男女在對(duì)某些疾病易感性方面差異做出機(jī)制性解釋， 并基于這些差異優(yōu)化診治和預(yù)防措施。這些疾病中包括肥胖、糖尿病、痛風(fēng)、IBD、老年癡呆癥、自閉癥、抑郁癥以及諸多自身免疫性疾病。
男女在對(duì)這些疾病易感性方面往往存在較大差別，其中性別特定的菌群差別導(dǎo)致了男女在免疫內(nèi)分泌調(diào)節(jié)方面出現(xiàn)重要差別，從而影響了對(duì)疾病的易感性和治療的有效性，如男性痛風(fēng)發(fā)病率遠(yuǎn)高于女性，乃至連尿酸正常水平都具有明顯的差別。 事實(shí)上，男女在對(duì)某些癌癥發(fā)病率方面差異也可能與菌群差異相關(guān)。需要強(qiáng)調(diào)的是菌群與人體這些調(diào)節(jié)系統(tǒng)往往是雙向互作，甚至可能構(gòu)成了非常復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。菌群更是影響了“腦-腸通訊中樞”等復(fù)雜系統(tǒng)的運(yùn)作。
這樣重要差別為什么一直沒有得到系統(tǒng)的研究？其實(shí)科學(xué)家一直在進(jìn)行探索：如許多菌群研究往往都設(shè)計(jì)了男女對(duì)照樣本。但由于先前分析菌群數(shù)據(jù)的生物信息學(xué)方法通常缺乏對(duì)性別差異的特殊考量和設(shè)計(jì)，使得研究菌群性別差異在方法上存在較大的分析技術(shù)難度。 于是，雖然已經(jīng)有大量研究數(shù)據(jù)積累，但在分析技術(shù)方面仍鮮有突破性進(jìn)展。
馬占山和李文迪此次所發(fā)表的論文數(shù)據(jù)來(lái)自于美國(guó)“人類菌群宏基因組項(xiàng)目（HMP）” 于2012年公開的數(shù)據(jù) 。而新研究所采用的分析方法和技術(shù)幾乎全部來(lái)自學(xué)科組自主研發(fā)的生物信息大數(shù)據(jù)分析技術(shù)。這或許也可以解釋了，盡管這些數(shù)據(jù)公諸于世已經(jīng)將近8年后，他們?nèi)匀荒軌蛲诰虺鲋匾畔⒌脑?。該研究的發(fā)表使得今后對(duì)于人體菌群的研究，從實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)到數(shù)據(jù)分析解釋，或許必須考量男女在菌群結(jié)構(gòu)方面客觀存在的差別，并進(jìn)行基準(zhǔn)校正。
該論文的副標(biāo)題為：“菌群性別組學(xué)的醫(yī)學(xué)生態(tài)學(xué)和網(wǎng)絡(luò)分析”。“醫(yī)學(xué)生態(tài)學(xué)”可以看作是醫(yī)學(xué)微生物、理論生態(tài)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)研究的交叉領(lǐng)域；現(xiàn)階段研究主要對(duì)象即為人體菌群，研究方法技術(shù)主要基于宏基因技術(shù)、生物信息學(xué)、復(fù)雜性科學(xué)、大數(shù)據(jù)技術(shù)等。成立于2011年的“計(jì)算生物與醫(yī)學(xué)生態(tài)學(xué)”學(xué)科組也是首家以醫(yī)學(xué)生態(tài)學(xué)冠名的實(shí)驗(yàn)室； 除醫(yī)學(xué)生態(tài)學(xué)外，實(shí)驗(yàn)室另一主要方向是基因測(cè)序組裝算法和軟件技術(shù)。在該方向已先后發(fā)布了三款大型軟件：包括用于二代測(cè)序的SparseAssembler以及三代測(cè)序的DBG2OLC和Sparc。 華大基因旗艦軟件SoapDenovo-II 的核心算法即為SparseAssembler原創(chuàng)。DBG2OLC和Sparc 為最新三代測(cè)序技術(shù)研發(fā)，曾經(jīng)將三代測(cè)序中多重比對(duì)一步計(jì)算從40多萬(wàn)小時(shí)減少到6個(gè)小時(shí)。今年年初發(fā)布的最新研究成果將四代代測(cè)序技術(shù)（Nanopore）和10X-Genomics 技術(shù)相結(jié)合實(shí)現(xiàn)混合組裝，在組裝人類基因組時(shí)，對(duì)四代技術(shù)的測(cè)序深度要求僅僅為7X。這意味著，混合組裝可以降低四代測(cè)序成本達(dá)70%。
該論文受到了《Advanced Science》同行評(píng)審專家的高度評(píng)價(jià)，三位審稿專家僅提出了一條修改意見：建議增加一段對(duì)研究結(jié)論的總結(jié)（為節(jié)省文章篇幅，初稿僅僅在摘要中有總結(jié)）。這也使得該論文從投稿到正式接收僅用了七周時(shí)間。該研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金，云嶺產(chǎn)業(yè)技術(shù)領(lǐng)軍人才項(xiàng)目，云南省科技廳，遺傳資源與進(jìn)化國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，以及中科院動(dòng)物進(jìn)化與遺傳交叉創(chuàng)新卓越中心等的資助和支持！
注：本文轉(zhuǎn)載自中國(guó)科學(xué)院計(jì)算生物與醫(yī)學(xué)生態(tài)學(xué)組。
