姍姍來遲，科興新冠疫苗究竟怎么樣？
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撰文｜周葉斌
編輯｜邸利會(huì)
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中國(guó)已有多個(gè)新冠疫苗進(jìn)入實(shí)用。其中，國(guó)藥與科興的三支滅活疫苗是最早進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)、最早獲得緊急授權(quán)的一批疫苗，也是現(xiàn)在我們推廣接種中的主流疫苗。在獲批緊急授權(quán)時(shí)，疫苗往往會(huì)公開一個(gè)整體有效性數(shù)據(jù)，比如國(guó)藥公布過總體有效性為79.3%，科興公布過巴西三期臨床試驗(yàn)總體有效性為50.65%。
這些數(shù)據(jù)固然有參考價(jià)值，但只是臨床試驗(yàn)結(jié)果的很小一部分。缺乏詳細(xì)數(shù)據(jù)、試驗(yàn)細(xì)節(jié)的支撐，很難完善評(píng)估一個(gè)疫苗的有效性、安全性。這對(duì)于提升民眾接種的意愿以及最終提高疫苗接種率都是有負(fù)面影響的。
最近，科興滅活疫苗有兩項(xiàng)重要研究結(jié)果以預(yù)印版論文的形式發(fā)表，一項(xiàng)是2020年夏天到12月底在巴西做的三期臨床試驗(yàn)，另一項(xiàng)則是在巴西馬瑙斯市今年1月19日到3月25日的真實(shí)世界數(shù)據(jù)分析。
這兩篇論文的發(fā)表，讓我們對(duì)科興疫苗有了更詳細(xì)的了解。
有效性、安全性到底如何？
這兩項(xiàng)研究都是以醫(yī)務(wù)人員為研究對(duì)象。由于巴西當(dāng)?shù)匾咔閲?yán)重，醫(yī)務(wù)人員接觸并感染到新冠病毒的概率非常高，以他（她）們?yōu)檠芯繉?duì)象可以在較短的時(shí)間內(nèi)收集到分析結(jié)果所需要的感染病例數(shù)，大大縮短試驗(yàn)所需的時(shí)間。
科興疫苗在有效性安全性上到底交出了什么樣的答卷呢？由于三期臨床試驗(yàn)有偏差少，可靠性高的優(yōu)勢(shì)，我們要先看看這個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果。
像科興這樣的兩針型疫苗，我們一般認(rèn)為，疫苗的免疫保護(hù)從第二針接種完的兩周后就完全建立了?？婆d在巴西的臨床試驗(yàn)有9823名志愿者符合這個(gè)條件（4953人在疫苗組，4870人在安慰劑組）。其中疫苗組記錄了85例有癥狀的感染，安慰劑組則有168例。
有效性是50.7%。這是基于所有有癥狀的感染。
對(duì)于新冠來說，我們還特別關(guān)注一個(gè)問題，就是疫苗對(duì)重癥的保護(hù)作用是什么樣的。
在這個(gè)問題上，做三期臨床試驗(yàn)的研究人員對(duì)此也專門做了分析。對(duì)于中癥，如果看臨床癥狀評(píng)分達(dá)到了3（評(píng)分越高，越嚴(yán)重）的病例，疫苗組有只有5例，而安慰劑組有30例，有效性是83.7%。如果看評(píng)分在4以上或重癥，那疫苗組里一例也沒有，而安慰劑組分別由10例與6例。
雖說隨著病癥嚴(yán)重程度的增加，病例數(shù)很少，統(tǒng)計(jì)學(xué)上的效力有限，但至少疫苗顯示了良好的防重癥趨勢(shì)。
這些是第二針兩周后的結(jié)果，那打了一針疫苗還有效嗎？
這個(gè)問題沒法根據(jù)目前的臨床試驗(yàn)結(jié)果來回答。因?yàn)樵囼?yàn)里絕大部分受試者第一針打完兩周后就接種了第二針，沒有足夠的只打了一針的人做分析。從疫苗接種組與安慰劑組感染率的曲線看，第一針后兩周起兩組也開始有了差異，所以疫苗或許自此就開始有保護(hù)作用了。如果從第一針打完兩周后算起，有效性是57.9，但這是建立在絕大部分受試者接受了第二針疫苗的基礎(chǔ)上，不是單獨(dú)一針的有效性。
科興疫苗接種組與安慰劑組感染率曲線（來自引文1）
以上有效性數(shù)據(jù)都來自巴西去年的三期臨床試驗(yàn)，如我們之前所言，當(dāng)時(shí)巴西的疫情以原始病毒株為主。但如今世界范圍內(nèi)出現(xiàn)了多個(gè)有免疫逃逸傾向的突變株，去年的疫苗對(duì)今年的病毒還有效嗎？這個(gè)問題是很多人關(guān)心的。
巴西也是目前受新冠突變影響最大的國(guó)家之一。地處亞馬遜雨林馬瑙斯市在今年就遭受了巴西突變株P(guān)1導(dǎo)致的第二波疫情。由于當(dāng)?shù)睾芏噌t(yī)務(wù)工作人員已經(jīng)接種了科興疫苗，美國(guó)與巴西的研究人員就此做了回顧分析。
發(fā)現(xiàn)在接種一針科興疫苗兩周后（注意這是按接種一針兩周后時(shí)間算起，不是說只接種一針），感染有癥狀新冠的風(fēng)險(xiǎn)降低了49.6%。這與我們上述提到的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果是比較一致的?？紤]到一些病毒基因組監(jiān)測(cè)顯示目前馬瑙斯市的P1突變株占了總感染病例的80%，這一研究意味著科興疫苗對(duì)此突變株很可能仍然維持著有效性。
這對(duì)深受突變病毒株所害的巴西是一個(gè)好消息。
除了有效性外，安全性也是同等重要的問題。從三期臨床試驗(yàn)結(jié)果來看，科興疫苗的安全性非常不錯(cuò)。
最主要的不良反應(yīng)是注射點(diǎn)疼痛（疫苗組77.1%，安慰劑組66.4%）。不良反應(yīng)的發(fā)生率在肥胖與心血管疾病患者中更高，但考慮到試驗(yàn)中嚴(yán)重不良反應(yīng)事件非常少，對(duì)于這些基礎(chǔ)疾病患者，疫苗的整體安全性仍然不錯(cuò)。
最為關(guān)鍵的是，這些安全性數(shù)據(jù)是基于一半的受試者已經(jīng)在完成兩針疫苗接種后跟蹤了兩個(gè)月的時(shí)間上的。根據(jù)以往疫苗研發(fā)的經(jīng)驗(yàn)，絕大部分不良反應(yīng)會(huì)在疫苗免疫反應(yīng)完全建立后的兩個(gè)月內(nèi)發(fā)生。所以兩個(gè)月的跟蹤時(shí)間才能比較好地評(píng)價(jià)一個(gè)疫苗地安全性，科興疫苗目前滿足了這一標(biāo)準(zhǔn)。
仍有不少缺憾
無論是三期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，還是馬瑙斯市的真實(shí)世界數(shù)據(jù)分析，科興疫苗都為我們提供了非常寶貴的詳細(xì)數(shù)據(jù)。
從安全性角度看，科興疫苗在三期臨床試驗(yàn)中沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，也做到了相對(duì)充分的中位兩個(gè)月跟蹤時(shí)間。這是非常不錯(cuò)的。
從有效性看，針對(duì)有癥狀新冠感染50.7%的有效性，相較mRNA疫苗以及強(qiáng)生腺病毒疫苗而言，確實(shí)低了一點(diǎn)。
雖說不同臨床試驗(yàn)的結(jié)果不能直接比較，但根據(jù)接種后血清中和抗體數(shù)據(jù)，滅活疫苗的抗體誘導(dǎo)低于康復(fù)者血清，而上述提到的三個(gè)疫苗都高于康復(fù)者血清的3-4倍。參考多項(xiàng)不同研究結(jié)果，滅活疫苗在有效性上低于另外幾個(gè)疫苗是比較符實(shí)的。
當(dāng)然，50.7%的有效性并非不好。
我們一定要注意，一個(gè)疫苗有效性50%不是說接種的人只有一半有效，另一半打了白打。而是說接種疫苗的人，相對(duì)未接種的，感染疾病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)降低50%。通過一個(gè)安全性很好的預(yù)防性措施——疫苗接種，讓我們減少50%的患病風(fēng)險(xiǎn)，這是非常好的選擇。
那是不是說，科興在巴西的這兩項(xiàng)研究結(jié)果就解決了所有問題呢？
也不是。這兩項(xiàng)研究仍然有不少缺憾，有待今后進(jìn)一步的研究來解決。
最顯著的一些問題或許與兩項(xiàng)研究的樣本量、統(tǒng)計(jì)效力有關(guān)。
仔細(xì)看兩個(gè)研究的有效性結(jié)果，除了具體的有效性數(shù)字外；另一個(gè)需要考慮的是 “95%置信區(qū)間”，這關(guān)系到我們得到的有效性數(shù)值有多可靠。
比如，我們?cè)偃ブ刈鲆粋€(gè)巴西三期臨床試驗(yàn)，總體有效性還會(huì)是50.7%嗎？“95%置信區(qū)間” 可以告訴我們，如果能重復(fù)這樣的試驗(yàn)無數(shù)次，大概率的結(jié)果會(huì)在什么范圍里。
科興巴西三期臨床試驗(yàn)的置信區(qū)間是36%-62%。這是一個(gè)非常大的范圍，對(duì)比輝瑞/BioNTech的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，“95%置信區(qū)間” 是90.3%-97.6%——這反映了我們的試驗(yàn)在統(tǒng)計(jì)學(xué)效力上確實(shí)不如它們的高。
同樣的問題也反應(yīng)在重癥保護(hù)上，巴西三期臨床試驗(yàn) “95%置信區(qū)間” 是56.4%-100%。雖然我們?cè)谶@個(gè)試驗(yàn)里算出來的數(shù)字是100%，但這么大的置信區(qū)間范圍，說絕對(duì)的100%重癥保護(hù)作用就值得商榷了。
關(guān)于巴西突變株的真實(shí)世界數(shù)據(jù)分析也有這個(gè)問題。
對(duì)于有癥狀的感染，分析出來的有效性是49.6%，但 “95%置信區(qū)間” 是11.3%-71.4%。這些不是說科興的有效性數(shù)據(jù)、重癥保護(hù)作用不可靠，而是說我們還要進(jìn)一步的研究來繼續(xù)驗(yàn)證明確疫苗的有效性。
有些問題也有待進(jìn)一步的研究來澄清。
比如，馬瑙斯市真實(shí)世界數(shù)據(jù)分析里，接種疫苗的人在剛接種后的兩周，感染新冠的風(fēng)險(xiǎn)比沒接種的還高。這一現(xiàn)象很難理解，或許只是因?yàn)闃颖玖啃?dǎo)致的偶然現(xiàn)象，但仍然值得進(jìn)一步分析。
回到與科興疫苗目前實(shí)用有關(guān)的問題。巴西三期臨床試驗(yàn)里做了一小部分接種者的血清中和實(shí)驗(yàn)，顯示對(duì)巴西突變株P(guān)1的中和能力沒有改變。而最近在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的血清中和實(shí)驗(yàn)里，國(guó)藥與科興的接種者血清對(duì)南非突變株中和能力都有明顯下降?？紤]到巴西突變株P(guān)1與南非突變株共享棘突蛋白上多個(gè)關(guān)鍵突變，這種差異值得進(jìn)一步研究。
除了血清中和實(shí)驗(yàn)外，目前多項(xiàng)研究顯示新冠突變株尚未擺脫T細(xì)胞免疫。根據(jù)滅活疫苗的特點(diǎn)，國(guó)藥與科興的疫苗恐怕不會(huì)刺激足夠的T細(xì)胞免疫。但這仍需要真實(shí)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來評(píng)估。畢竟Moderna的mRNA疫苗在早期動(dòng)物模型中未誘導(dǎo)明顯的T細(xì)胞免疫，但在后來的臨床試驗(yàn)中仍展現(xiàn)了一定的T細(xì)胞免疫。T細(xì)胞免疫研究與血清中和實(shí)驗(yàn)一樣，都是評(píng)估疫苗對(duì)突變株有效性是否有變的重要手段，面對(duì)愈演愈烈的病毒突變威脅，相關(guān)工作是亟需的。
在科興的一二期臨床實(shí)驗(yàn)里，更長(zhǎng)的兩針間隔時(shí)間（間隔四周對(duì)比間隔兩周）對(duì)應(yīng)了更多的中和抗體形成。最近高福院士也提出說，要考慮通過調(diào)整兩針疫苗接種間隔等手段，優(yōu)化疫苗保護(hù)率。這一想法在免疫學(xué)原理上不無道理。
遺憾的是，在巴西的三期臨床試驗(yàn)里，兩針間隔超過三周的人很少，無法確認(rèn)延長(zhǎng)間隔是否真的增加了有效性。這是涉及到我們?nèi)绾慰茖W(xué)制定接種方案、優(yōu)化接種效果的大事，今后也必須要有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)驗(yàn)證才行。
科興三期臨床試驗(yàn)的另一缺陷是老年人太少。
這是以醫(yī)務(wù)工作人員為研究對(duì)象的必然缺陷，只有入組人數(shù)的5%左右。這就使得明確疫苗對(duì)老年人的有效性與安全性有困難。
有效性或許可以通過小規(guī)模試驗(yàn)檢測(cè)老年人接種后中和抗體的滴度來解決。但安全性是沒法用這種方法來取巧。
其實(shí)疫苗的安全性也不是在三期臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證完了就萬事大吉。像最近阿斯利康/牛津大學(xué)疫苗的血栓問題就說明了，對(duì)于極罕見的不良反應(yīng)，僅有大規(guī)模三期臨床試驗(yàn)是不夠的，還要在疫苗上市后做好安全性跟蹤?？婆d疫苗在三期臨床里老年人數(shù)據(jù)就有缺失，意味著我們?cè)谏鲜泻蟮淖粉櫛O(jiān)管更要仔細(xì)。
最后，科學(xué)研究都是不斷進(jìn)展的，沒有一個(gè)試驗(yàn)會(huì)盡善盡美，回答所有疑問。國(guó)外的疫苗臨床試驗(yàn)如此，我們自己的疫苗試驗(yàn)也是如此。希望科興的疫苗以及其它國(guó)產(chǎn)疫苗能通過以后進(jìn)一步的研究，取得更完善詳盡的有效性安全性數(shù)據(jù)，為全世界的疫情控制做出貢獻(xiàn)。
三期臨床試驗(yàn)與真實(shí)世界研究，各具價(jià)值
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作者簡(jiǎn)介
周葉斌博士，免疫學(xué)研究者，目前在藥企從事腫瘤免疫的新藥研發(fā)工作，業(yè)余也寫一些科普文章（微信公眾號(hào) “一個(gè)生物狗的科普小園”）。本文僅代表作者個(gè)人觀點(diǎn)，不代表任何組織與單位。
”
制版編輯 | 盧卡斯
