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科興疫苗

撰文｜周葉斌

責(zé)編 | 劉楚

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屢遭 “劇透” 的土耳其臨床試驗(yàn)

今年4月，科興公布了在巴西的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果 [1]，顯示總體有效性為50.7%，即相比未接種的人群，自接種完兩針疫苗后的第14天算起，接種者的感染風(fēng)險(xiǎn)降低了50.7%。這項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)結(jié)果也是之前世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦科興疫苗的主要依據(jù)。

除了在巴西的三期臨床試驗(yàn)，自2020年9月，科興也在土耳其展開了一項(xiàng)大規(guī)模三期臨床試驗(yàn)。2020年12月，土耳其衛(wèi)生部長表示，對土耳其接種科興疫苗志愿者數(shù)據(jù)的初步分析顯示有效性達(dá)91.25%。隨后（2021年1月13日），土耳其批準(zhǔn)科興疫苗獲得緊急使用授權(quán)，正式開展大規(guī)模接種 [2]。

土耳其對于科興疫苗的相關(guān)信息公布引發(fā)了不少爭議。特別是稱疫苗有效性達(dá)到91.25%時(shí)，沒有附帶披露任何詳細(xì)數(shù)據(jù)，且該數(shù)字與后來巴西三期臨床試驗(yàn)中期分析結(jié)果差異巨大，讓人難以判斷真?zhèn)??？茖W(xué)界的普遍質(zhì)疑認(rèn)為，在沒有三期臨床試驗(yàn)結(jié)果的情況下就進(jìn)入實(shí)際推廣，不具備科學(xué)性、合理性。

到了3月3日，土耳其衛(wèi)生部門又更新了科興三期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，這次稱保護(hù)率為83.5%，重癥保護(hù)率達(dá)100%。不過更為關(guān)鍵的是在這一更新中提供了一些試驗(yàn)細(xì)節(jié)，如試驗(yàn)共有10216名志愿者參與，包括了一線醫(yī)務(wù)工作人員和普通人群 [2]。

但這些信息對于了解這項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)的基本信息或完整結(jié)果還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。時(shí)隔四個(gè)月，2021年7月9日，這項(xiàng)被多次 “劇透” 的土耳其三期臨床試驗(yàn)結(jié)果終于發(fā)表在了《柳葉刀》上，我們也第一次得以看清楚這個(gè)試驗(yàn)到底是怎么回事 [3]。

遭遇被迫改動(dòng)的復(fù)雜設(shè)計(jì)

這篇正式發(fā)表的論文 [3] 顯示，土耳其的三期臨床試驗(yàn)有著相對復(fù)雜的設(shè)計(jì)，再加上幾次被迫改動(dòng)，仔細(xì)分析都有助于我們?nèi)ダ斫庵澳切┳屓嗣恢^腦的劇透信息。

試驗(yàn)招募的志愿者包括由醫(yī)務(wù)工作人員與普通人群各自組成的兩個(gè)獨(dú)立小組。對于新冠疫苗的三期臨床試驗(yàn)來說，研究人員要事先預(yù)估感染率，再依據(jù)這個(gè)感染率來設(shè)計(jì)所需的招募人數(shù)。之所以把醫(yī)務(wù)工作人員與普通人群分開，是因?yàn)槎咚幍沫h(huán)境風(fēng)險(xiǎn)不同，感染率會(huì)有很大差異。在土耳其的試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，研究人員預(yù)估安慰劑組里的醫(yī)務(wù)工作人員感染率為5%，而相對的普通人群感染率僅為2%。根據(jù)這些假設(shè)，最終設(shè)計(jì)是醫(yī)務(wù)工作人員組（代號K1），疫苗與安慰劑分別計(jì)劃招募588人；普通人群組（代號K2）中，疫苗組招募7545人，安慰劑組招募3773人。

K1組與K2組的疫苗與安慰劑招募比例不同，前者1：1，后者為2：1。更高的真疫苗接種幾率有助于提高志愿受試者參與臨床試驗(yàn)的積極性。但這種試驗(yàn)內(nèi)部的差異化設(shè)計(jì)也增加了整個(gè)試驗(yàn)的復(fù)雜程度。還需注意的是，K1組與K2組的起始時(shí)間不同，招募醫(yī)務(wù)人員的K1組自2020年9月14日開始先行招募，而普通人群的K2組是自11月18日開始招募。

發(fā)表論文 [3] 還透露，由于土耳其本地感染病例激增，在當(dāng)?shù)匦l(wèi)生部門的要求下，研究人員在2020年12月24日還做了一次計(jì)劃外的中期分析，憑借當(dāng)時(shí)的29例感染病例，得出疫苗有效性大于60%的結(jié)果。這也就是是土耳其衛(wèi)生部長公布科興疫苗91.25%有效性的由來[2]。

需要注意的是，常規(guī)情況下大規(guī)模三期臨床試驗(yàn)的中期分析不是隨便想看就看的，而是需要事先設(shè)計(jì)，因?yàn)橹衅诜治龅拇螖?shù)關(guān)系到統(tǒng)計(jì)誤差的分配，進(jìn)而影響整個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的可靠性。而此次土耳其的科興疫苗三期臨床試驗(yàn)本身設(shè)計(jì)是在40例感染病例時(shí)才做中期分析，而提前到29例感染病例時(shí)就做中期分析可以說是試驗(yàn)的第一個(gè) “被迫” 改動(dòng)。

但之后這個(gè)試驗(yàn)迎來了更大的變動(dòng)。由于土耳其批準(zhǔn)科興疫苗進(jìn)入緊急使用 [2]，同時(shí)在全國開展大規(guī)模接種，如何繼續(xù)維持一個(gè)隨機(jī)雙盲的三期臨床試驗(yàn)成了難題。在倫理委員會(huì)的建議下，研究人員開始提前揭盲，并為安慰劑組的志愿受試者提供疫苗接種 [3]。

這一變動(dòng)相當(dāng)于提前結(jié)束了隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)，帶來的最大問題是嚴(yán)重壓縮了受試者的跟蹤時(shí)間。整個(gè)試驗(yàn)最終招募到符合條件的受試者是10214人，平均跟蹤時(shí)間從隨機(jī)分配入組到揭盲僅為43天，成了此次臨床試驗(yàn)研究的最大不足。

姍姍來遲的試驗(yàn)結(jié)果

不難看出土耳其衛(wèi)生部門的兩次干預(yù)動(dòng)作都是為了早日確定疫苗的有效性，提前部署廣泛使用。遺憾的是，在犧牲了跟蹤時(shí)間、試驗(yàn)完整性后，土耳其的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果并沒有更早地公布。

由于人體接種疫苗后免疫保護(hù)的形成一般需要一到兩周的時(shí)間，所以對于一個(gè)兩針型的新冠疫苗，有效性的計(jì)算是從完成第二針接種的兩周后，開始比較與未接種疫苗的安慰劑組感染新冠發(fā)生疾病的風(fēng)險(xiǎn)差異。

土耳其的該臨床試驗(yàn)也是以上述研究方法作為主要的有效性分析標(biāo)準(zhǔn)。此外與很多新冠三期臨床試驗(yàn)類似，該試驗(yàn)檢測的是有癥狀的新冠感染病例。符合兩針接種完兩周的，疫苗組6559人，記錄新冠感染9例，安慰劑組有3470人，發(fā)生感染32例。據(jù)此計(jì)算出科興疫苗的保護(hù)率達(dá)到了83.5%。但由于病例數(shù)較少，這個(gè)有效性的95%置信區(qū)間較大，為65.4-92.1%，即該研究結(jié)果能被普遍認(rèn)可的數(shù)據(jù)可信度存在不小的誤差可能。

此外，整個(gè)試驗(yàn)中有6例需要住院的重癥，全部在安慰劑組。雖然人數(shù)少，但結(jié)合之前巴西的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)該說我們現(xiàn)在有越來越充分的證據(jù)顯示，科興疫苗有較好的防護(hù)重癥作用。這也符合目前世界主流新冠疫苗的觀察結(jié)果：都普遍有較好的減少重癥作用，防重癥的能力也不容易受到病毒突變的影響。

與在巴西臨床試驗(yàn)中觀察到的結(jié)果類似，土耳其臨床試驗(yàn)僅接種一劑科興疫苗后的保護(hù)作用也非常有限 [3]。土耳其的試驗(yàn)中，在一針后14天到27天間共觀察到20例感染病例，疫苗有效性為46.4%?？紤]到試驗(yàn)中兩針間隔是14天，這個(gè)分析時(shí)段相當(dāng)于還包括了第二針后的兩周，因此推斷出僅來自一針的保護(hù)作用很可能非常有限。

土耳其臨床試驗(yàn)還顯示出與巴西類似的結(jié)果，即科興疫苗的安全性數(shù)據(jù)非常出色。最常見的系統(tǒng)性不良反應(yīng)為疲勞，有8.2%的疫苗接種者報(bào)告，僅比安慰劑組（7%）稍高。最常見的局部不良反應(yīng)是注射點(diǎn)疼痛，疫苗組有2.4%的人報(bào)告。

跟蹤時(shí)間短與高危人群遺漏的缺憾

縱觀整個(gè)土耳其試驗(yàn)的結(jié)果，可以說是通過另一個(gè)獨(dú)立的大規(guī)模試驗(yàn)驗(yàn)證了科興疫苗的有效性、安全性。這本身是非常有意義的，但整個(gè)試驗(yàn)仍有不少缺憾，一些局限性甚至讓其相對之前已公布的巴西三期臨床試驗(yàn)，新增意義有限。

最大的局限性是跟蹤時(shí)間太短。面對疫情加重，一些國家想早日讓疫苗投入使用的初衷是好的，但像土耳其這樣變相提前終止關(guān)鍵的三期臨床試驗(yàn)，導(dǎo)致平均跟蹤時(shí)間從完成隨機(jī)入組到揭盲縮短為43天，嚴(yán)重制約了試驗(yàn)評估疫苗的保護(hù)時(shí)效。

短暫的跟蹤時(shí)間也制約了有效性分析時(shí)的數(shù)據(jù)量。在符合標(biāo)準(zhǔn)人數(shù)過萬的情況下，土耳其的臨床試驗(yàn)?zāi)苡脕矸治鲋饕行宰C據(jù)的病例數(shù)僅為41例。相比之下，巴西的臨床試驗(yàn)分析有效性的總?cè)藬?shù)有9800多人，能分析的感染病例達(dá)到了253例。

更讓人遺憾的是，土耳其試驗(yàn)的受試者全部是18-59歲人群，徹底排除了老年人。由于這樣的年齡限定，有基礎(chǔ)疾病的受試者人數(shù)也非常有限，最常見的基礎(chǔ)疾病如肥胖與心血管疾病，占比分別約為15%與11%，也沒法做有基礎(chǔ)疾病的亞組分析。包括科興疫苗在內(nèi)的中國滅活疫苗，目前已公布的幾個(gè)三期臨床試驗(yàn)的普遍缺憾是老年人與基礎(chǔ)疾病患者招募不足，而這兩個(gè)人群又恰恰是新冠的高危人群。

雖然土耳其三期臨床試驗(yàn)是獨(dú)立的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，起始時(shí)間也是2020年9月，并非基于其它國家或地區(qū)滅活疫苗三期臨床試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行設(shè)計(jì)，但多個(gè)試驗(yàn)在招募人群上出現(xiàn)同樣的高危人群遺漏，仍然是值得反思的。

智利真實(shí)世界觀察

疫苗有效性和安全性的研究并非僅局限于臨床試驗(yàn)。我們在疫苗投入實(shí)際應(yīng)用后也要進(jìn)一步跟蹤疫苗的實(shí)際效果與在大規(guī)模使用后的安全性表現(xiàn)。7月7日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）正式發(fā)表了關(guān)于科興疫苗在智利的真實(shí)世界研究 [4]。

真實(shí)世界里的疫苗有效性研究既能對之前臨床試驗(yàn)里的結(jié)果做佐證，在一定程度上也可以回答一些臨床試驗(yàn)里未解決的問題。

智利的這項(xiàng)研究是基于當(dāng)?shù)?000多萬人的國立醫(yī)療系統(tǒng)數(shù)據(jù)，收集時(shí)間從今年的2月2日到5月1日。通過把醫(yī)療檔案歸類，分出了未接種組、部分接種組（接種一針科興疫苗）與完全接種組（完成兩針疫苗接種）。

研究人員比較了500多萬未接種疫苗人群，50多萬僅接種一針科興疫苗人群，以及400多萬完成兩針科興疫苗接種人群之間，在感染新冠、住院、進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室與死亡的風(fēng)險(xiǎn)差異。

在調(diào)整了年齡、性別、居住地等偏差后，研究人員發(fā)現(xiàn)，對于接種完兩針科興疫苗超過14天的人來說，針對新冠的整體有效性達(dá)到了65.9%，防住院有效性87.5%，降低進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室風(fēng)險(xiǎn)90.3%，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)86.3%。不過，僅接種一針疫苗的效果就大打折扣，整體有效性為15.5%，住院、進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室和死亡這三個(gè)方面降低風(fēng)險(xiǎn)率在37.4%-45.7%之間。

這些數(shù)據(jù)的關(guān)鍵結(jié)論與巴西、土耳其的三期臨床試驗(yàn)契合度較高——接種兩針疫苗可以達(dá)到不錯(cuò)的整體保護(hù)作用，而重癥的防護(hù)作用非常好，但僅接種一針科興疫苗的保護(hù)作用非常有限。

更為關(guān)鍵的是這項(xiàng)真實(shí)世界研究提供了科興疫苗在老年人與基礎(chǔ)疾病患者中的有效性數(shù)據(jù)。以60歲以上老人為例，研究包含未接種疫苗人數(shù)超過75萬，接種一針的超過35萬，完成兩針接種的有超過66萬人。

而在這一數(shù)據(jù)量的基礎(chǔ)上，完全接種科興疫苗的整體保護(hù)作用為66.6%，防住院85.3%，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)86.5%。與不限于老年人的全部數(shù)據(jù)分析結(jié)果非常契合，顯示科興疫苗在老年人中也是有效的?？梢哉f是彌補(bǔ)了巴西、土耳其兩個(gè)三期臨床試驗(yàn)里的巨大遺漏。

仍有議題亟待研究

巴西和土耳其兩個(gè)三期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證了科興疫苗的有效性與安全性，而智利的真實(shí)世界研究也證實(shí)了疫苗在老年人中的有效性。但是對于任何一個(gè)新冠疫苗而言，我們?nèi)匀挥泻芏鄦栴}需要去研究、確認(rèn)，科興疫苗也不例外。

首先，最為突出的一個(gè)問題是面對新出現(xiàn)的突變病毒科興疫苗有效性是否有變？沒有兩種新冠疫苗是完全相同的，每個(gè)疫苗的有效性都要通過各自獨(dú)立的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證，對于任何一個(gè)突變株，我們不能因一個(gè)疫苗的有效性不變就推論其它疫苗也不受影響。在針對突變株的有效性研究上，包括科興在內(nèi)的中國疫苗還有不少路要走。

無論是巴西還是土耳其的三期臨床試驗(yàn)，研究時(shí)段內(nèi)占主流的病毒株并不是如今的一些主要突變株。像現(xiàn)在大有成為世界主流病毒株的Delta突變株，滅活疫苗的有效性是否有下降？下降多少？這些問題需要研究。

智利的真實(shí)世界研究涉及了alpha株、gamma株等突變株，但當(dāng)?shù)氐牟《净蚪M監(jiān)測量非常有限，研究中的感染病例也未作測序確認(rèn)基因型。我們很難據(jù)此來推斷科興對單個(gè)突變株的保護(hù)作用。與早期的其它新冠疫苗試驗(yàn)一樣，巴西、土耳其的臨床試驗(yàn)未對試驗(yàn)中的感染者，特別是疫苗組里的感染者做病毒基因測序，導(dǎo)致在對突變株的疫苗有效性研究上有盲點(diǎn)，需要通過后續(xù)研究來改進(jìn)。

其次，是疫苗的保護(hù)時(shí)長問題。國內(nèi)外所有的新冠疫苗都是新研發(fā)的疫苗，有效性能維持多久是個(gè)需要不斷跟進(jìn)研究的課題?？婆d在巴西的三期臨床試驗(yàn)中位跟蹤時(shí)間是兩個(gè)月，智利的真實(shí)世界研究觀察的是三個(gè)月內(nèi)的感染數(shù)據(jù)，土耳其的試驗(yàn)平均跟蹤時(shí)間從完成隨機(jī)入組算起僅43天。

由于疫情在全世界范圍內(nèi)短期看不到消退的跡象，對于接種者而言打了疫苗管事多久是個(gè)非常掛心的問題。從疫苗接種計(jì)劃制定策略來看，疫苗有效性的維持時(shí)間關(guān)系到是否需要增強(qiáng)針等重要考量，這些都亟需真實(shí)數(shù)據(jù)來回答。

兩個(gè)mRNA疫苗之前交出了有效性6個(gè)月未變的答卷，隨著時(shí)間延續(xù)，這一數(shù)字或許還會(huì)進(jìn)一步延長。國產(chǎn)疫苗，特別是被大量使用的滅活疫苗，開展三期臨床試驗(yàn)的時(shí)間與國外幾個(gè)疫苗相近，怎么研究跟蹤有效性維持時(shí)間是需要考慮的。

最后，疫苗的安全性也是一個(gè)需要不斷跟蹤追進(jìn)的重要議題。即便是大型三期臨床試驗(yàn)，接種疫苗的人往往也不過是一兩萬人，極為罕見的不良反應(yīng)很難在這個(gè)規(guī)模人群里觀察到的。所以在疫苗大規(guī)模使用后，實(shí)時(shí)分析真實(shí)世界中的疫苗不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)、排查潛在的罕見不良反應(yīng)，并制定應(yīng)對之策，是必不可少的一步。在新冠疫苗中，現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)包括兩個(gè)腺病毒疫苗里的罕見血栓風(fēng)險(xiǎn)，以及mRNA疫苗的心肌炎風(fēng)險(xiǎn)。

總之，新冠疫苗的研究會(huì)是一個(gè)持續(xù)性的課題，在這一過程中也隨時(shí)可能出現(xiàn)新的突變株等需要跟進(jìn)研究的新問題。而科興等中國疫苗需要和國際同行一樣，面對這些所有新冠疫苗的共同挑戰(zhàn)。 

 參考資料：

[1]https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3822780

[2]http://www.xinhuanet.com/world/2021-03/04/c_1127164882.htm

[3]Efficacy and safety of an inactivated whole-virion SARS-CoV-2 vaccine (CoronaVac): interim results of a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial in Turkey. Lancet. 2021.07.08

[4]https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2107715?articleTools=true