科興疫苗土耳其三期臨床試驗結果發(fā)布，披露哪些重要信息?
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新冠疫情在全世界范圍內(nèi)仍然很嚴重，隨著Delta等高傳染性突變株的出現(xiàn)，我們對安全、有效疫苗的需求也日漸突出。想要充分了解一個疫苗的有效性、安全性，不僅需要持續(xù)分析多個獨立臨床試驗結果，在上市進入廣泛使用后還需要跟蹤真實世界里的實際有效性與安全性。
近日（7月8日、9日），科興疫苗有兩項新研究——智利的真實世界研究與土耳其的三期臨床試驗，以同行評議的論文形式分別發(fā)表在學術期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）和《柳葉刀》（The Lancet）上，也讓我們對這個疫苗有了更多了解。
撰文｜周葉斌
責編 | 劉楚
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屢遭 “劇透” 的土耳其臨床試驗
今年4月，科興公布了在巴西的三期臨床試驗結果 [1]，顯示總體有效性為50.7%，即相比未接種的人群，自接種完兩針疫苗后的第14天算起，接種者的感染風險降低了50.7%。這項三期臨床試驗結果也是之前世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦科興疫苗的主要依據(jù)。
除了在巴西的三期臨床試驗，自2020年9月，科興也在土耳其展開了一項大規(guī)模三期臨床試驗。2020年12月，土耳其衛(wèi)生部長表示，對土耳其接種科興疫苗志愿者數(shù)據(jù)的初步分析顯示有效性達91.25%。隨后（2021年1月13日），土耳其批準科興疫苗獲得緊急使用授權，正式開展大規(guī)模接種 [2]。
土耳其對于科興疫苗的相關信息公布引發(fā)了不少爭議。特別是稱疫苗有效性達到91.25%時，沒有附帶披露任何詳細數(shù)據(jù)，且該數(shù)字與后來巴西三期臨床試驗中期分析結果差異巨大，讓人難以判斷真?zhèn)巍？茖W界的普遍質(zhì)疑認為，在沒有三期臨床試驗結果的情況下就進入實際推廣，不具備科學性、合理性。
到了3月3日，土耳其衛(wèi)生部門又更新了科興三期臨床試驗的結果，這次稱保護率為83.5%，重癥保護率達100%。不過更為關鍵的是在這一更新中提供了一些試驗細節(jié)，如試驗共有10216名志愿者參與，包括了一線醫(yī)務工作人員和普通人群 [2]。
但這些信息對于了解這項三期臨床試驗的基本信息或完整結果還遠遠不夠。時隔四個月，2021年7月9日，這項被多次 “劇透” 的土耳其三期臨床試驗結果終于發(fā)表在了《柳葉刀》上，我們也第一次得以看清楚這個試驗到底是怎么回事 [3]。
遭遇被迫改動的復雜設計
這篇正式發(fā)表的論文 [3] 顯示，土耳其的三期臨床試驗有著相對復雜的設計，再加上幾次被迫改動，仔細分析都有助于我們?nèi)ダ斫庵澳切┳屓嗣恢^腦的劇透信息。
試驗招募的志愿者包括由醫(yī)務工作人員與普通人群各自組成的兩個獨立小組。對于新冠疫苗的三期臨床試驗來說，研究人員要事先預估感染率，再依據(jù)這個感染率來設計所需的招募人數(shù)。之所以把醫(yī)務工作人員與普通人群分開，是因為二者所處的環(huán)境風險不同，感染率會有很大差異。在土耳其的試驗設計中，研究人員預估安慰劑組里的醫(yī)務工作人員感染率為5%，而相對的普通人群感染率僅為2%。根據(jù)這些假設，最終設計是醫(yī)務工作人員組（代號K1），疫苗與安慰劑分別計劃招募588人；普通人群組（代號K2）中，疫苗組招募7545人，安慰劑組招募3773人。
K1組與K2組的疫苗與安慰劑招募比例不同，前者1：1，后者為2：1。更高的真疫苗接種幾率有助于提高志愿受試者參與臨床試驗的積極性。但這種試驗內(nèi)部的差異化設計也增加了整個試驗的復雜程度。還需注意的是，K1組與K2組的起始時間不同，招募醫(yī)務人員的K1組自2020年9月14日開始先行招募，而普通人群的K2組是自11月18日開始招募。
發(fā)表論文 [3] 還透露，由于土耳其本地感染病例激增，在當?shù)匦l(wèi)生部門的要求下，研究人員在2020年12月24日還做了一次計劃外的中期分析，憑借當時的29例感染病例，得出疫苗有效性大于60%的結果。這也就是是土耳其衛(wèi)生部長公布科興疫苗91.25%有效性的由來[2]。
需要注意的是，常規(guī)情況下大規(guī)模三期臨床試驗的中期分析不是隨便想看就看的，而是需要事先設計，因為中期分析的次數(shù)關系到統(tǒng)計誤差的分配，進而影響整個試驗設計的可靠性。而此次土耳其的科興疫苗三期臨床試驗本身設計是在40例感染病例時才做中期分析，而提前到29例感染病例時就做中期分析可以說是試驗的第一個 “被迫” 改動。
但之后這個試驗迎來了更大的變動。由于土耳其批準科興疫苗進入緊急使用 [2]，同時在全國開展大規(guī)模接種，如何繼續(xù)維持一個隨機雙盲的三期臨床試驗成了難題。在倫理委員會的建議下，研究人員開始提前揭盲，并為安慰劑組的志愿受試者提供疫苗接種 [3]。
這一變動相當于提前結束了隨機雙盲臨床試驗，帶來的最大問題是嚴重壓縮了受試者的跟蹤時間。整個試驗最終招募到符合條件的受試者是10214人，平均跟蹤時間從隨機分配入組到揭盲僅為43天，成了此次臨床試驗研究的最大不足。
姍姍來遲的試驗結果
不難看出土耳其衛(wèi)生部門的兩次干預動作都是為了早日確定疫苗的有效性，提前部署廣泛使用。遺憾的是，在犧牲了跟蹤時間、試驗完整性后，土耳其的三期臨床試驗結果并沒有更早地公布。
由于人體接種疫苗后免疫保護的形成一般需要一到兩周的時間，所以對于一個兩針型的新冠疫苗，有效性的計算是從完成第二針接種的兩周后，開始比較與未接種疫苗的安慰劑組感染新冠發(fā)生疾病的風險差異。
土耳其的該臨床試驗也是以上述研究方法作為主要的有效性分析標準。此外與很多新冠三期臨床試驗類似，該試驗檢測的是有癥狀的新冠感染病例。符合兩針接種完兩周的，疫苗組6559人，記錄新冠感染9例，安慰劑組有3470人，發(fā)生感染32例。據(jù)此計算出科興疫苗的保護率達到了83.5%。但由于病例數(shù)較少，這個有效性的95%置信區(qū)間較大，為65.4-92.1%，即該研究結果能被普遍認可的數(shù)據(jù)可信度存在不小的誤差可能。
此外，整個試驗中有6例需要住院的重癥，全部在安慰劑組。雖然人數(shù)少，但結合之前巴西的三期臨床試驗結果，應該說我們現(xiàn)在有越來越充分的證據(jù)顯示，科興疫苗有較好的防護重癥作用。這也符合目前世界主流新冠疫苗的觀察結果：都普遍有較好的減少重癥作用，防重癥的能力也不容易受到病毒突變的影響。
與在巴西臨床試驗中觀察到的結果類似，土耳其臨床試驗僅接種一劑科興疫苗后的保護作用也非常有限 [3]。土耳其的試驗中，在一針后14天到27天間共觀察到20例感染病例，疫苗有效性為46.4%。考慮到試驗中兩針間隔是14天，這個分析時段相當于還包括了第二針后的兩周，因此推斷出僅來自一針的保護作用很可能非常有限。
土耳其臨床試驗還顯示出與巴西類似的結果，即科興疫苗的安全性數(shù)據(jù)非常出色。最常見的系統(tǒng)性不良反應為疲勞，有8.2%的疫苗接種者報告，僅比安慰劑組（7%）稍高。最常見的局部不良反應是注射點疼痛，疫苗組有2.4%的人報告。
跟蹤時間短與高危人群遺漏的缺憾
縱觀整個土耳其試驗的結果，可以說是通過另一個獨立的大規(guī)模試驗驗證了科興疫苗的有效性、安全性。這本身是非常有意義的，但整個試驗仍有不少缺憾，一些局限性甚至讓其相對之前已公布的巴西三期臨床試驗，新增意義有限。
最大的局限性是跟蹤時間太短。面對疫情加重，一些國家想早日讓疫苗投入使用的初衷是好的，但像土耳其這樣變相提前終止關鍵的三期臨床試驗，導致平均跟蹤時間從完成隨機入組到揭盲縮短為43天，嚴重制約了試驗評估疫苗的保護時效。
短暫的跟蹤時間也制約了有效性分析時的數(shù)據(jù)量。在符合標準人數(shù)過萬的情況下，土耳其的臨床試驗能用來分析主要有效性證據(jù)的病例數(shù)僅為41例。相比之下，巴西的臨床試驗分析有效性的總?cè)藬?shù)有9800多人，能分析的感染病例達到了253例。
更讓人遺憾的是，土耳其試驗的受試者全部是18-59歲人群，徹底排除了老年人。由于這樣的年齡限定，有基礎疾病的受試者人數(shù)也非常有限，最常見的基礎疾病如肥胖與心血管疾病，占比分別約為15%與11%，也沒法做有基礎疾病的亞組分析。包括科興疫苗在內(nèi)的中國滅活疫苗，目前已公布的幾個三期臨床試驗的普遍缺憾是老年人與基礎疾病患者招募不足，而這兩個人群又恰恰是新冠的高危人群。
雖然土耳其三期臨床試驗是獨立的大規(guī)模臨床試驗，起始時間也是2020年9月，并非基于其它國家或地區(qū)滅活疫苗三期臨床試驗的結果進行設計，但多個試驗在招募人群上出現(xiàn)同樣的高危人群遺漏，仍然是值得反思的。
智利真實世界觀察
疫苗有效性和安全性的研究并非僅局限于臨床試驗。我們在疫苗投入實際應用后也要進一步跟蹤疫苗的實際效果與在大規(guī)模使用后的安全性表現(xiàn)。7月7日，《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）正式發(fā)表了關于科興疫苗在智利的真實世界研究 [4]。
真實世界里的疫苗有效性研究既能對之前臨床試驗里的結果做佐證，在一定程度上也可以回答一些臨床試驗里未解決的問題。
智利的這項研究是基于當?shù)?000多萬人的國立醫(yī)療系統(tǒng)數(shù)據(jù)，收集時間從今年的2月2日到5月1日。通過把醫(yī)療檔案歸類，分出了未接種組、部分接種組（接種一針科興疫苗）與完全接種組（完成兩針疫苗接種）。
研究人員比較了500多萬未接種疫苗人群，50多萬僅接種一針科興疫苗人群，以及400多萬完成兩針科興疫苗接種人群之間，在感染新冠、住院、進入重癥監(jiān)護室與死亡的風險差異。
在調(diào)整了年齡、性別、居住地等偏差后，研究人員發(fā)現(xiàn)，對于接種完兩針科興疫苗超過14天的人來說，針對新冠的整體有效性達到了65.9%，防住院有效性87.5%，降低進入重癥監(jiān)護室風險90.3%，降低死亡風險86.3%。不過，僅接種一針疫苗的效果就大打折扣，整體有效性為15.5%，住院、進入重癥監(jiān)護室和死亡這三個方面降低風險率在37.4%-45.7%之間。
這些數(shù)據(jù)的關鍵結論與巴西、土耳其的三期臨床試驗契合度較高——接種兩針疫苗可以達到不錯的整體保護作用，而重癥的防護作用非常好，但僅接種一針科興疫苗的保護作用非常有限。
更為關鍵的是這項真實世界研究提供了科興疫苗在老年人與基礎疾病患者中的有效性數(shù)據(jù)。以60歲以上老人為例，研究包含未接種疫苗人數(shù)超過75萬，接種一針的超過35萬，完成兩針接種的有超過66萬人。
而在這一數(shù)據(jù)量的基礎上，完全接種科興疫苗的整體保護作用為66.6%，防住院85.3%，降低死亡風險86.5%。與不限于老年人的全部數(shù)據(jù)分析結果非常契合，顯示科興疫苗在老年人中也是有效的?？梢哉f是彌補了巴西、土耳其兩個三期臨床試驗里的巨大遺漏。
仍有議題亟待研究
巴西和土耳其兩個三期臨床試驗驗證了科興疫苗的有效性與安全性，而智利的真實世界研究也證實了疫苗在老年人中的有效性。但是對于任何一個新冠疫苗而言，我們?nèi)匀挥泻芏鄦栴}需要去研究、確認，科興疫苗也不例外。
首先，最為突出的一個問題是面對新出現(xiàn)的突變病毒科興疫苗有效性是否有變？沒有兩種新冠疫苗是完全相同的，每個疫苗的有效性都要通過各自獨立的臨床試驗來驗證，對于任何一個突變株，我們不能因一個疫苗的有效性不變就推論其它疫苗也不受影響。在針對突變株的有效性研究上，包括科興在內(nèi)的中國疫苗還有不少路要走。
無論是巴西還是土耳其的三期臨床試驗，研究時段內(nèi)占主流的病毒株并不是如今的一些主要突變株。像現(xiàn)在大有成為世界主流病毒株的Delta突變株，滅活疫苗的有效性是否有下降？下降多少？這些問題需要研究。
智利的真實世界研究涉及了alpha株、gamma株等突變株，但當?shù)氐牟《净蚪M監(jiān)測量非常有限，研究中的感染病例也未作測序確認基因型。我們很難據(jù)此來推斷科興對單個突變株的保護作用。與早期的其它新冠疫苗試驗一樣，巴西、土耳其的臨床試驗未對試驗中的感染者，特別是疫苗組里的感染者做病毒基因測序，導致在對突變株的疫苗有效性研究上有盲點，需要通過后續(xù)研究來改進。
其次，是疫苗的保護時長問題。國內(nèi)外所有的新冠疫苗都是新研發(fā)的疫苗，有效性能維持多久是個需要不斷跟進研究的課題。科興在巴西的三期臨床試驗中位跟蹤時間是兩個月，智利的真實世界研究觀察的是三個月內(nèi)的感染數(shù)據(jù)，土耳其的試驗平均跟蹤時間從完成隨機入組算起僅43天。
由于疫情在全世界范圍內(nèi)短期看不到消退的跡象，對于接種者而言打了疫苗管事多久是個非常掛心的問題。從疫苗接種計劃制定策略來看，疫苗有效性的維持時間關系到是否需要增強針等重要考量，這些都亟需真實數(shù)據(jù)來回答。
兩個mRNA疫苗之前交出了有效性6個月未變的答卷，隨著時間延續(xù)，這一數(shù)字或許還會進一步延長。國產(chǎn)疫苗，特別是被大量使用的滅活疫苗，開展三期臨床試驗的時間與國外幾個疫苗相近，怎么研究跟蹤有效性維持時間是需要考慮的。
最后，疫苗的安全性也是一個需要不斷跟蹤追進的重要議題。即便是大型三期臨床試驗，接種疫苗的人往往也不過是一兩萬人，極為罕見的不良反應很難在這個規(guī)模人群里觀察到的。所以在疫苗大規(guī)模使用后，實時分析真實世界中的疫苗不良反應數(shù)據(jù)，及時發(fā)現(xiàn)、排查潛在的罕見不良反應，并制定應對之策，是必不可少的一步。在新冠疫苗中，現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)包括兩個腺病毒疫苗里的罕見血栓風險，以及mRNA疫苗的心肌炎風險。
總之，新冠疫苗的研究會是一個持續(xù)性的課題，在這一過程中也隨時可能出現(xiàn)新的突變株等需要跟進研究的新問題。而科興等中國疫苗需要和國際同行一樣，面對這些所有新冠疫苗的共同挑戰(zhàn)。
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作者簡介
周葉斌博士，免疫學研究者，目前在藥企從事腫瘤免疫的新藥研發(fā)工作，業(yè)余也寫一些科普文章（微信公眾號 “一個生物狗的科普小園”）。本文僅代表作者個人觀點，不代表任何組織與單位。
”
參考資料：
[1]https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3822780
[2]http://www.xinhuanet.com/world/2021-03/04/c_1127164882.htm
[3]Efficacy and safety of an inactivated whole-virion SARS-CoV-2 vaccine (CoronaVac): interim results of a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial in Turkey. Lancet. 2021.07.08
[4]https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2107715?articleTools=true
制版編輯 | 盧卡斯
