5月7日，世衛(wèi)組織批準(zhǔn)了國藥集團(tuán)生產(chǎn)的新冠疫苗，用于緊急使用，這是首個(gè)非西方新冠疫苗獲批。與此同時(shí)，世衛(wèi)組織還表示，將于下周決定是否對科興的疫苗進(jìn)行緊急使用批準(zhǔn)。此前，世衛(wèi)組織于4月29日和5月3日分別評估了國藥北生所和科興的滅活疫苗，結(jié)果顯示國藥和科興疫苗預(yù)防成年人感染病毒的有效率證據(jù)高度可信，安全性數(shù)據(jù)的證據(jù)中等可信。這是國藥疫苗首次公開臨床數(shù)據(jù)，但由于在臨床試驗(yàn)中，老年人和并發(fā)疾病人群樣本較少，因此世衛(wèi)組織認(rèn)為證據(jù)質(zhì)量不足，在某些方面甚至非常低。世衛(wèi)組織之所以覺得科興疫苗證據(jù)可信度更高，是因?yàn)橛嘘P(guān)老年人和并發(fā)疾病者的數(shù)據(jù)較為完整。與其他疫苗相比，科興疫苗的總體評估不如莫德納和強(qiáng)生，但是好于牛津大學(xué)的阿斯利康疫苗。疫苗對成年人保護(hù)的有效性和安全性是最主要的評估指標(biāo)，國藥和科興疫苗在該方面的評分與其他已批準(zhǔn)的疫苗相同。再加上全球疫情態(tài)勢對疫苗的高需求量，即使國藥和科興疫苗的部分評分較低，也仍然會被世衛(wèi)組織批準(zhǔn)緊急使用。
撰文 | 張洪濤（賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院副教授）
世界衛(wèi)生組織于4月29日和5月3日分別評估了國藥北生所和科興的滅活疫苗。
對于兩款疫苗預(yù)防成年人感染病毒的有效率，世衛(wèi)組織認(rèn)為證據(jù)高度可信；對于接種疫苗后不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，世衛(wèi)組織也認(rèn)為證據(jù)可信度中等。對于老年人和有并發(fā)疾病的人群，世衛(wèi)組織認(rèn)為科興疫苗有效率的證據(jù)質(zhì)量中等，但安全性證據(jù)不足。
對于國藥疫苗，由于在臨床試驗(yàn)中，老年人和并發(fā)疾病人群樣本較少，世衛(wèi)組織認(rèn)為證據(jù)質(zhì)量不足，在某些方面甚至非常低。
國內(nèi)媒體與學(xué)者也是第一次看到世衛(wèi)組織發(fā)布的科興、國藥的三期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。關(guān)于這兩款國產(chǎn)滅活疫苗在老年人與并發(fā)疾病人群中，所謂的保護(hù)力與安全性證據(jù)較低的說法，顯然引發(fā)了巨大的爭議與關(guān)切。
我們應(yīng)當(dāng)如何看待國藥疫苗和科興疫苗，在老年人與有并發(fā)疾病人群中的數(shù)據(jù)較低的問題？是否說明疫苗在老人與有疾病人群中無效？老人與有并發(fā)疾病人群還能否接種這兩款國產(chǎn)疫苗？國藥與科興疫苗能否在這次世衛(wèi)組織的評審中過關(guān)？
據(jù)了解，有專家在對比了世衛(wèi)組織公布的輝瑞、莫德納、強(qiáng)生與阿斯利康疫苗的數(shù)據(jù)之后，表示國內(nèi)這兩款滅活疫苗的數(shù)據(jù)“不是太完美”，但仍比阿斯利康疫苗的數(shù)據(jù)要好。盡管世衛(wèi)組織對目前這兩款疫苗的數(shù)據(jù)不是“完全滿意”，但是預(yù)計(jì)將有條件通過評審，仍將批準(zhǔn)緊急使用。
01
誰替世衛(wèi)組織評估疫苗數(shù)據(jù)，評估什么內(nèi)容？
對疫苗數(shù)據(jù)進(jìn)行評估的，是世衛(wèi)組織的免疫戰(zhàn)略咨詢專家組（The Strategic Advisory Group of Experts on Immunization），簡稱SAGE。這個(gè)機(jī)構(gòu)就疫苗技術(shù)、研發(fā)、免疫接種以及其他與衛(wèi)生干預(yù)措施有關(guān)的問題，給世衛(wèi)組織提供建議。對于疫苗的臨床數(shù)據(jù)，SAGE工作組所考察的主要是關(guān)于以下四個(gè)問題：這些問題主要是涉及三個(gè)人群（18-59歲成人、60歲以上年紀(jì)較大的人、有基礎(chǔ)疾病的人），就疫苗的有效性和安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行評估，并沒有橫向比較不同疫苗的有效率和安全性。4月29日和5月3日，SAGE工作組分別對國藥北生所和科興的滅活新冠疫苗進(jìn)行了評估，評估結(jié)果如下：
綜合一下評估報(bào)告，世衛(wèi)組織認(rèn)為兩款疫苗預(yù)防成年人感染病毒的有效率證據(jù)高度可信，安全性數(shù)據(jù)的證據(jù)可信中等。對于老年人和有并發(fā)疾病的人群，世衛(wèi)組織認(rèn)為兩款疫苗的安全性證據(jù)質(zhì)量非常低（國藥疫苗）或者不足（科興疫苗）。國藥有兩款滅活疫苗，一款是北生所，一款是武漢所。世衛(wèi)組織目前所評估的，是國藥北生所疫苗（BBIBP-CorV）。該疫苗于2020年12月31日獲中國藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)，目前已經(jīng)在45個(gè)國家或地區(qū)獲批，適用于18歲以上成人，緊急使用接種的劑量達(dá)到了6500萬劑。而科興疫苗目前同樣已經(jīng)在32個(gè)國家或地區(qū)獲批，適用于18歲以上成人，而且接種劑量已經(jīng)達(dá)到2.6億劑。這樣兩款已經(jīng)大規(guī)模使用的疫苗，為什么世衛(wèi)組織還有不滿意的地方，對于某些方面的評估居然是“證據(jù)質(zhì)量非常低”？我們來看一下具體內(nèi)容。
02
國藥疫苗首次公開臨床數(shù)據(jù)，有什么地方讓世衛(wèi)不滿意？
此前，國藥的疫苗一直沒有公開過數(shù)據(jù)，只是在媒體宣傳過“疫苗針對由新冠病毒感染的疾病的保護(hù)效力為79.34%”。因?yàn)槭佬l(wèi)組織的審批，國藥北生所疫苗的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)第一次曝光。
從這個(gè)在阿聯(lián)酋、巴林、埃及、約旦等國家進(jìn)行的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果上看，疫苗對病毒感染所致疾病的保護(hù)效力確實(shí)有78.1%，與之前新聞報(bào)道的數(shù)字相近。但對預(yù)防住院的有效率，只有78.7%，而對于防止重癥的有效率，因?yàn)椴±龜?shù)太少（安慰劑組2例，疫苗組0例），無法評估。之前新聞中提到“100%預(yù)防重癥”，是對這2例和0例病例數(shù)最簡單粗暴的解讀，并不具有科學(xué)性。對于老年人（年齡為60歲以上者），臨床試驗(yàn)中共有415人，其中209人接種疫苗，206人屬于安慰劑組，因?yàn)檫@415人中沒有一例新冠病例，自然也無法評估有效性。根據(jù)這樣的數(shù)據(jù)，世衛(wèi)SAGE工作組給出了“證據(jù)質(zhì)量不足”的評估，也是很合理的。如果對此難以理解，可能是習(xí)慣了媒體簡單粗暴的解讀。同樣一個(gè)數(shù)據(jù)，有的媒體可以表達(dá)為“接種疫苗者無一感染”，但那并不是一個(gè)科學(xué)的評估。這真是沒有比較，就沒有傷害。當(dāng)然，為了彌補(bǔ)臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的不足，國藥也提供了在巴林上市后的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，在60歲以上的人中，注射疫苗的有303人，其中65人感染，而沒有注射疫苗的438人中，有328人感染，所計(jì)算出來的疫苗有效率為91%（注：所引用的有效率來自原表格，不知如何計(jì)算而來）。
不管有效率是多少，巴林的這個(gè)數(shù)據(jù)，只是一個(gè)回顧性調(diào)查的數(shù)據(jù)，并不是正規(guī)的干預(yù)性臨床試驗(yàn)，因此證據(jù)的含金量不夠，SAGE的結(jié)論為“證據(jù)質(zhì)量不足”，也是合理的。關(guān)于老年人中的安全性數(shù)據(jù)，因?yàn)榕R床試驗(yàn)中相關(guān)人數(shù)太少，自然無法獲得任何結(jié)論。國藥所提供的，是中國60歲以上老年人接種110萬劑疫苗之后的調(diào)查，收到的不良反應(yīng)報(bào)告有79例，其中45例被認(rèn)為與疫苗相關(guān)。有這樣一個(gè)數(shù)據(jù)，為什么SAGE還是認(rèn)為“證據(jù)質(zhì)量非常低”？SAGE沒有給出具體的答案，但應(yīng)該是對不良反應(yīng)追蹤系統(tǒng)的完整性有所懷疑。比如說，同樣是緊急使用之后的安全性數(shù)據(jù)，成年人接種的總數(shù)為590萬劑，出現(xiàn)了1453例不良反應(yīng)報(bào)告。這些不良反應(yīng)不管是否與疫苗有關(guān)，大多比較輕微，每百萬人中不良反應(yīng)報(bào)告率為246例；相比之下，在老年人中，每百萬人中不良反應(yīng)報(bào)告率卻只有72例，不及總?cè)巳翰涣挤磻?yīng)率的三分之一。對此，SAGE應(yīng)該是難于理解的。很顯然，這不可簡單理解為該疫苗對老年人更安全。對于有并發(fā)疾病的人群，所存在的問題也同樣是臨床試驗(yàn)中入組人數(shù)太少。除了肥胖癥者各有3000名志愿者接種疫苗或安慰劑，高血壓、糖尿病的人數(shù)太少，無法做出可靠的分析。此外，在國藥的臨床試驗(yàn)中，女性志愿者的比例也很少，只占15%左右，這對有效率數(shù)據(jù)的可信度也有所影響。
03
接種2.6億劑，為何世衛(wèi)組織認(rèn)為科興的數(shù)據(jù)可靠？
科興疫苗的數(shù)據(jù)之前已經(jīng)公開報(bào)道過，總體上看，SAGE工作組對科興疫苗的評價(jià)更高一些，除了認(rèn)為60歲以上老年人和有并非疾病、健康問題人群的安全性問題證據(jù)不足，疫苗對各種人群的有效性，都沒有問題。
先說有效性問題，科興疫苗同時(shí)在巴西、土耳其、印尼等地進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)，由于各地流行的病毒株有所不同、年齡的組成不同，疫苗的保護(hù)率也有所不同。最主要的數(shù)據(jù)來自巴西的臨床試驗(yàn)，疫苗整體有效力為50.7%，疫苗組85例感染，安慰劑組168例感染；預(yù)防住院的有效力為100%，疫苗組0例住院，安慰劑組10例住院；預(yù)防重癥有效力為100%，疫苗組0例，安慰劑組6例。需要指出的，對于預(yù)防住院的有效率，雖然計(jì)算出來的是100%，但是因?yàn)閷φ战M出現(xiàn)的病例數(shù)較少，只有6～10例，所以不見得真的能達(dá)到這么完美的保護(hù)。從具體數(shù)據(jù)上看，預(yù)防住院有效力的可信范圍是56.4% ～100%，預(yù)防重癥有效力的可信范圍是16.9% ～100%。（注：國外的其他疫苗，在臨床數(shù)據(jù)中也有這個(gè)問題，都需要謹(jǐn)慎解讀。）
相比之下，世衛(wèi)組織覺得科興疫苗證據(jù)可信度更高，是因?yàn)橛嘘P(guān)老年人和并發(fā)疾病者的數(shù)據(jù)較為完整。對于60歲以上的老年人，疫苗組發(fā)生2例感染，安慰劑組有4例，所計(jì)算出來的有效保護(hù)率為51.1%；對于有并發(fā)疾病者的志愿者，整體有效力是48.9%，其中對于心血管疾病、高血壓、肥胖癥、2型糖尿病者的保護(hù)率分別為39.5%、100%、74.9％、48.6%。同樣需要指出的是，除了肥胖癥，其他并發(fā)疾病人群的發(fā)病數(shù)并不多，所以保護(hù)率的可信范圍比較大，也只能作為參考?；谶@些數(shù)據(jù)，世衛(wèi)組織給出了“證據(jù)質(zhì)量中等”的評估，也是非常合理的。對于目前大家比較關(guān)心的病毒變異株的防護(hù)效率，科興也提供了臨床試驗(yàn)及上市后的調(diào)查數(shù)據(jù)。
在土耳其的臨床試驗(yàn)中，基本無變異毒株，科興疫苗預(yù)防有癥狀的效力為84%，預(yù)防住院效力為100%。
在智利的上市后調(diào)查數(shù)據(jù)中，有巴西突變毒株（P.1）、英國突變毒株（B.1.1.7），科興疫苗預(yù)防有癥狀的效力為67%，預(yù)防住院效力為85%。在巴西的上市后調(diào)查數(shù)據(jù)中，有巴西突變毒株（P.1）， 疫苗預(yù)防有癥狀的效力為50%。突變株可能會對疫苗的保護(hù)效果有所影響，但是疫苗并未失效。關(guān)于安全性，世衛(wèi)組織認(rèn)為科興疫苗“嚴(yán)重不良事件風(fēng)險(xiǎn)較低”這個(gè)結(jié)論的證據(jù)質(zhì)量中等，有一定信心認(rèn)為安全性良好，接種疫苗后發(fā)生嚴(yán)重不良事件風(fēng)險(xiǎn)較低。在臨床試驗(yàn)中，最常見的不良事件是注射部位疼痛、頭痛、疲勞和肌痛，不良事件多為輕度/中度，整體上安全。在授權(quán)上市后，對安全性數(shù)據(jù)監(jiān)測結(jié)果如下：中國：根據(jù)已經(jīng)分發(fā)的3580萬劑疫苗所收到的報(bào)告，有49例嚴(yán)重不良事件，包括嚴(yán)重過敏反應(yīng)、過敏性紫癜、喉水腫、脫髓鞘、腦出血(n≤6)；
巴西/印度尼西亞：根據(jù)已分發(fā)的約1700萬劑疫苗所收到的報(bào)告，有162例嚴(yán)重不良事件，包括發(fā)燒，呼吸困難、死亡、頭痛(n≤16)；
智利：根據(jù)分發(fā)的370萬劑疫苗所收到的報(bào)告，有90起嚴(yán)重不良事件。最常見的是嚴(yán)重過敏反應(yīng)的臨床癥狀，報(bào)告率為每10萬劑疫苗接種有1.7例，低于另一種新冠疫苗的報(bào)告率。
04
兩款滅活疫苗不完美，但數(shù)據(jù)均好于阿斯利康疫苗
應(yīng)該說，SAGE的評估，還是比較客觀的評估，是基于國藥和科興提供的客觀數(shù)據(jù)。這也是SAGE對各款疫苗的評估，都是這樣操作。對其他疫苗，世衛(wèi)組織也不是每一項(xiàng)都給出“證據(jù)可信度高”的評估。相比之下，科興疫苗的總體評估不如莫德納和強(qiáng)生，但是好于牛津大學(xué)的阿斯利康疫苗。
有了SAGE專家組的評估，世衛(wèi)組織應(yīng)該在一個(gè)星期內(nèi)做出是否批準(zhǔn)這兩款疫苗的決定。有人看了世衛(wèi)組織的評分，覺得很失望，尤其是國藥疫苗的部分評分為“證據(jù)質(zhì)量非常低”，感覺過不了關(guān)。實(shí)際上，這兩款疫苗都會過關(guān)，都會獲得批準(zhǔn)。那么，依據(jù)是什么呢？
第一，最主要的評估是疫苗對成年人保護(hù)的有效性和安全性的評估，兩款疫苗的證據(jù)都為證據(jù)可信度高、質(zhì)量中等，這個(gè)評分與其他已批準(zhǔn)的疫苗相同。
會不會把國藥疫苗的接種人群限制于18～60歲呢？有這種可能性，但是可能性并不大。如果要較真，沒有哪一款疫苗在非洲進(jìn)行過臨床試驗(yàn)，也就沒有證據(jù)表明疫苗在非洲也會有效，是不是也應(yīng)該限制疫苗在非洲的使用呢？
對于老年人和有并發(fā)疾病的人群，國藥疫苗“證據(jù)質(zhì)量非常低”，這并不等同于安全性就存在嚴(yán)重問題。到底有沒有問題，可以在實(shí)際使用過程中收集數(shù)據(jù)。所以，世衛(wèi)不但會批準(zhǔn)兩款疫苗，而且也不會限制使用人群。
第二個(gè)依據(jù)，世衛(wèi)批準(zhǔn)疫苗并不是為了政治表態(tài)，而是確確實(shí)實(shí)需要疫苗來拯救很多國家的疫情。目前，世衛(wèi)的新冠疫苗緊急使用名單，只批準(zhǔn)了4款疫苗：輝瑞、牛津大學(xué)腺病毒載體疫苗（分別由阿斯利康、 印度血清研究所生產(chǎn)）、強(qiáng)生、莫德納。
世衛(wèi)通過COVAX機(jī)制，計(jì)劃今年采購20億劑新冠疫苗，其中一半會提供給發(fā)展中國家使用。按照進(jìn)度，到5月底前，COVAX應(yīng)該收到4000萬劑疫苗，但是目前實(shí)際采購到的疫苗數(shù)量還不到四分之一。
印度血清研究所是COVAX的主要貨源，今年應(yīng)該供應(yīng)10億劑，但受到印度疫情海嘯的影響，印度自身難保，未來幾個(gè)月之內(nèi)COVAX能收到疫苗的可能性趨近于零。
強(qiáng)生同意在2021年給COVAX提供2億劑疫苗；在今年一月，輝瑞德國BioNTech與COVAX簽訂了合同，在今年提供4000萬劑疫苗；5月3日，莫德納同意在今年提供3500萬劑疫苗；即便這些疫苗能如期提供，也遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足COVAX的需求。所以，對于兩款中國疫苗，世衛(wèi)的評估是實(shí)事求是的，需求是實(shí)實(shí)在在的。
5月4日，歐盟表示將開始對科興的疫苗進(jìn)行滾動(dòng)式審批。除了莫德納公司，歐盟、世衛(wèi)所批準(zhǔn)的新冠疫苗，都來自輝瑞、強(qiáng)生、阿斯利康等國際巨型藥企。
如果能獲得歐盟和世衛(wèi)的批準(zhǔn)，這對中國的疫苗企業(yè)來說，將是一個(gè)里程碑事件。
