腸道菌群性別差異：解析男女存在七個方面差異及其機制
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中國科學院昆明動物研究所馬占山學科組在最新一期的《Advanced Science》發(fā)表題為“男女在菌群上有何差異，為什么有差異”的研究論文，揭示了男女菌群在15個位點（包括腸道、呼吸道、口腔、皮膚等）7個方面所存在的重要差異及其機制，為研究男女在對菌群相關疾病的易感性差異等領域提出了首份參考標準，從而在“菌群性別組學”（Microgenderome）這一嶄新研究領域取得基礎性進展。
“菌群性別組學”的概念, 簡單的講就是人體菌群也有性別之分，或者叫“性二型”。該概念是MB Flak 在評述JG Markle于2013年發(fā)表于Science 的論文時新造出來的一個英文單詞，即Microgenderome。當然簡單的描述菌群有性別差異，其理論和實際意義都有限。
對于這一概念的科學研究則應該是揭示菌群性別差異與免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、“腸—腦軸心”等重要系統(tǒng)相互作用的現(xiàn)象和機理。這些研究的直接應用領域包括對于男女在對某些疾病易感性方面差異做出機制性解釋， 并基于這些差異優(yōu)化診治和預防措施。這些疾病中包括肥胖、糖尿病、痛風、IBD、老年癡呆癥、自閉癥、抑郁癥以及諸多自身免疫性疾病。
男女在對這些疾病易感性方面往往存在較大差別，其中性別特定的菌群差別導致了男女在免疫內(nèi)分泌調(diào)節(jié)方面出現(xiàn)重要差別，從而影響了對疾病的易感性和治療的有效性，如男性痛風發(fā)病率遠高于女性，乃至連尿酸正常水平都具有明顯的差別。 事實上，男女在對某些癌癥發(fā)病率方面差異也可能與菌群差異相關。需要強調(diào)的是菌群與人體這些調(diào)節(jié)系統(tǒng)往往是雙向互作，甚至可能構(gòu)成了非常復雜的網(wǎng)絡。菌群更是影響了“腦-腸通訊中樞”等復雜系統(tǒng)的運作。
這樣重要差別為什么一直沒有得到系統(tǒng)的研究？其實科學家一直在進行探索：如許多菌群研究往往都設計了男女對照樣本。但由于先前分析菌群數(shù)據(jù)的生物信息學方法通常缺乏對性別差異的特殊考量和設計，使得研究菌群性別差異在方法上存在較大的分析技術(shù)難度。 于是，雖然已經(jīng)有大量研究數(shù)據(jù)積累，但在分析技術(shù)方面仍鮮有突破性進展。
馬占山和李文迪此次所發(fā)表的論文數(shù)據(jù)來自于美國“人類菌群宏基因組項目（HMP）” 于2012年公開的數(shù)據(jù) 。而新研究所采用的分析方法和技術(shù)幾乎全部來自學科組自主研發(fā)的生物信息大數(shù)據(jù)分析技術(shù)。這或許也可以解釋了，盡管這些數(shù)據(jù)公諸于世已經(jīng)將近8年后，他們?nèi)匀荒軌蛲诰虺鲋匾畔⒌脑?。該研究的發(fā)表使得今后對于人體菌群的研究，從實驗設計到數(shù)據(jù)分析解釋，或許必須考量男女在菌群結(jié)構(gòu)方面客觀存在的差別，并進行基準校正。
該論文的副標題為：“菌群性別組學的醫(yī)學生態(tài)學和網(wǎng)絡分析”?！搬t(yī)學生態(tài)學”可以看作是醫(yī)學微生物、理論生態(tài)學、臨床醫(yī)學研究的交叉領域；現(xiàn)階段研究主要對象即為人體菌群，研究方法技術(shù)主要基于宏基因技術(shù)、生物信息學、復雜性科學、大數(shù)據(jù)技術(shù)等。成立于2011年的“計算生物與醫(yī)學生態(tài)學”學科組也是首家以醫(yī)學生態(tài)學冠名的實驗室； 除醫(yī)學生態(tài)學外，實驗室另一主要方向是基因測序組裝算法和軟件技術(shù)。在該方向已先后發(fā)布了三款大型軟件：包括用于二代測序的SparseAssembler以及三代測序的DBG2OLC和Sparc。 華大基因旗艦軟件SoapDenovo-II 的核心算法即為SparseAssembler原創(chuàng)。DBG2OLC和Sparc 為最新三代測序技術(shù)研發(fā)，曾經(jīng)將三代測序中多重比對一步計算從40多萬小時減少到6個小時。今年年初發(fā)布的最新研究成果將四代代測序技術(shù)（Nanopore）和10X-Genomics 技術(shù)相結(jié)合實現(xiàn)混合組裝，在組裝人類基因組時，對四代技術(shù)的測序深度要求僅僅為7X。這意味著，混合組裝可以降低四代測序成本達70%。
該論文受到了《Advanced Science》同行評審專家的高度評價，三位審稿專家僅提出了一條修改意見：建議增加一段對研究結(jié)論的總結(jié)（為節(jié)省文章篇幅，初稿僅僅在摘要中有總結(jié)）。這也使得該論文從投稿到正式接收僅用了七周時間。該研究受到國家自然科學基金，云嶺產(chǎn)業(yè)技術(shù)領軍人才項目，云南省科技廳，遺傳資源與進化國家重點實驗室，以及中科院動物進化與遺傳交叉創(chuàng)新卓越中心等的資助和支持！
注：本文轉(zhuǎn)載自中國科學院計算生物與醫(yī)學生態(tài)學組。
