華人學(xué)者提出治療白血病新方法，或可清除腫瘤干細(xì)胞｜前沿
?正常細(xì)胞和白血病患者的細(xì)胞，圖片來自dr.f
撰文 | 葉水送
責(zé)編 | 李曉明
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白血病是一類惡性腫瘤，2012年，全球白血病患者高達(dá)35.2萬人，我國是白血病的高發(fā)國家，每10萬人中有4-6人患有白血病，其中40%是兒童。
如今白血病已經(jīng)不是不治之癥。常規(guī)的治療，如放療、化療以及靶向藥物，有較好的治療效果。今年8月底，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）做出一個(gè)歷史性的決定，批準(zhǔn)了諾華集團(tuán)的CD19－CART細(xì)胞療法，用于治療急性淋巴白血病患者（ALL）。
科學(xué)家們?nèi)栽谔剿餍碌陌籽≈委煼椒?。最近，來自美國愛荷華大學(xué)Carver醫(yī)學(xué)研究院教授薛海輝及其團(tuán)隊(duì)，通過藥物篩選平臺，發(fā)現(xiàn)一種名為前列腺素E1（Prostaglandin E1, PGE1）的小分子藥物，其對抑制慢性髓細(xì)胞白血病（CML）的小鼠以及人源化的小鼠模型有較好的治療效果。由于PGE1很早就被美國FDA批準(zhǔn)，因此其未來有望成為治療CML白血病的新藥物。相關(guān)研究以封面文章的形式發(fā)表在9月7日出版的Cell Stem Cell雜志上。
?薛海輝及其團(tuán)隊(duì)在Cell Stem Cell雜志上的封面文章。圖片來自cell.com/cell-stem-cell
據(jù)了解，盡管目前治療CML白血病的藥物有多達(dá)20余種被FDA批準(zhǔn)上市，亦可較好地控制慢性髓細(xì)胞白血病患者，但仍不能根治患者的腫瘤干細(xì)胞。
“現(xiàn)在對CML白血病患者的常規(guī)治療非常有效，已有幾代藥物了，它們主要抑制酪氨酸激酶的活性，但不能完全清除腫瘤干細(xì)胞，患者需要終身服藥，才可控制癥狀，”薛海輝教授對《知識分子》表示，“我們的數(shù)據(jù)顯示，存在這個(gè)可能性，即通過PGE1和迷索前列醇（Misoprostol）的復(fù)合抑制劑治療，患者在服藥一段時(shí)間后，即可將腫瘤干細(xì)胞完全清除掉，從而達(dá)到治愈的效果?！?/p>
前列腺素E1于1957年被分離出來，1981年被美國FDA批準(zhǔn)上市。該藥物可治療兒童先天性心臟病，即通過血管注射可讓動(dòng)脈血管擴(kuò)張，從而達(dá)到治療的效果，另外它還也可治療男性的勃起功能障礙疾病。
?PGE1小分子影響腫瘤干細(xì)胞自我更新的分子機(jī)制，圖片來自cell.com
既然前列腺素E1之前主要用于血管擴(kuò)張，其又是怎樣被發(fā)現(xiàn)對CML白血病患者有治療效果? 薛海輝教授表示，“我們最開始是研究正常的造血干細(xì)胞，與此同時(shí)對腫瘤干細(xì)胞也很感興趣，當(dāng)時(shí)選擇的疾病模型是CML。目前，腫瘤治療有一個(gè)瓶頸，就是怎樣特異性地靶向腫瘤干細(xì)胞，而對正常干細(xì)胞沒有影響，在研究細(xì)胞轉(zhuǎn)錄時(shí)，我發(fā)現(xiàn)有兩個(gè)因子：Tcf1和Lef1，如果將這個(gè)基因敲除，它對正常的干細(xì)胞影響很小，而對腫瘤干細(xì)胞影響較大，會(huì)導(dǎo)致腫瘤干細(xì)胞自我更新停止。于是我們從這一機(jī)制出發(fā)，通過小分子藥物，模擬這個(gè)分子敲除的效果。當(dāng)時(shí)我們利用一個(gè)數(shù)據(jù)庫，可讓不同的小分子藥物處理不同的細(xì)胞，然后做基因的表達(dá)譜分析，發(fā)現(xiàn)了一些候選小分子，然后篩選出PGE1?！毖］x教授進(jìn)一步解釋道，”在小鼠模型和人源化的CML小鼠模型中，這個(gè)小分子藥物看起來效果都不錯(cuò)。”
前列腺素E1可用來治療血管擴(kuò)張，其對白血病干細(xì)胞的作用機(jī)制是否與之類似? 薛海輝教授表示，“它們的作用機(jī)制并不一樣，在這項(xiàng)研究中，PGE1有特殊的受體: EP4，然后再作用于其下游基因AP-1，使其表達(dá)下調(diào)，從而控制腫瘤干細(xì)胞的活性。”
研究者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，目前已被美國FDA批準(zhǔn)的藥物: 迷索前列醇，也是EP4受體的激動(dòng)劑，可以通過類似的途徑，控制腫瘤干細(xì)胞的活性。迷索前列醇主要用于潰瘍、產(chǎn)后出血。另外前列腺素E1和伊馬替尼（Imatinib）的聯(lián)用，對CML的動(dòng)物模型，有更好的治療效果。
針對前列腺素E1的下一步工作，薛海輝表示，“目前，我們準(zhǔn)備在臨床上，試驗(yàn)一下這個(gè)藥物，因?yàn)樗驯籉DA批準(zhǔn)，其毒理、藥物動(dòng)力學(xué)都研究得很清楚了，我們想看它對CML白血病患者有哪些真正的治療效果。”
參考文章
Li FY, Xue HH et al. Prostaglandin E1 and Its Analog Misoprostol Inhibit Human CML Stem Cell Self-Renewal via EP4 Receptor Activation and Repression of AP-1. 2017. Cell Stem Cell. doi: 10.1016/j.stem.2017.08.001.
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