假如有一種神藥可以包治各種癌癥，豈不皆大歡喜？
撰文｜ 丁 零
編輯｜ Winner
早在幾千年前，我們的老祖先就在《黃帝內(nèi)經(jīng)》等著作頗具前瞻性地提出了“同病異治，異病同治”的主張，和現(xiàn)代精準(zhǔn)醫(yī)療思想不謀而合。清代陳士鐸在《石室秘錄》中提到：“同經(jīng)者，同是一方，而同治數(shù)病也。如四物可治吐血，又可治下血；逍遙散可治木郁，又可治數(shù)種郁?！边@段話清晰闡釋了“異病同治”的概念。
就癌癥而言，現(xiàn)有方案大多基于不同癌種，乳腺癌患者和隔壁肺癌老王大概率會(huì)使用不同種類(lèi)的藥，哪怕同為肺癌，小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌也會(huì)區(qū)別治療，更甭提進(jìn)一步分類(lèi)成EGFR突變、ALK融合、ROS融合等（EAR檢測(cè)）類(lèi)型肺癌。不止患者，連醫(yī)生也被越來(lái)越復(fù)雜的分類(lèi)和指南弄得暈頭轉(zhuǎn)向。
要是有一種神藥可以包治各種癌癥，豈不皆大歡喜？
2018年，當(dāng)“第一款與腫瘤類(lèi)型無(wú)關(guān)的廣譜抗癌靶向藥拉羅替尼獲批，治愈率高達(dá)75%”這一振奮人心的消息傳出后，輿論嘩然。
然而，稍加研究我們就會(huì)發(fā)現(xiàn)，這則“振奮人心的消息”著實(shí)漏洞百出。
首先，我們先給最博人眼球的字眼“廣譜”潑潑冷水：盡管宣稱針對(duì)17種癌癥，譜確實(shí)很廣，但這款藥只對(duì)NTRK基因融合癌癥患者有效。要知道，這17種癌癥類(lèi)型中平均下來(lái)只有1%的患者有這個(gè)突變。
其次，“第一”的寶座也很難坐穩(wěn)。2017年，美國(guó)已批準(zhǔn)PD-1抑制劑針對(duì)所有的MSI-H/dMMR實(shí)體瘤患者使用。實(shí)體瘤是什么概念呢？除了血液和淋巴系統(tǒng)癌癥，其他癌種基本都屬于實(shí)體瘤家族。只不過(guò)PD-1抑制劑頂著太過(guò)醒目的“免疫療法”光環(huán)，再加上之前就已經(jīng)在黑色素癌等癌種獲批，媒體并沒(méi)有在“廣譜”這個(gè)“藥設(shè)”上大做文章。
如果“廣譜”定義再窄點(diǎn)，《我不是藥神》提到的格列衛(wèi)在2001年白血病獲批后，2006年又陸續(xù)獲批5種癌癥，針對(duì)特定基因（BCR-ABL）（注釋?zhuān)焊窳行l(wèi)和拉羅替尼臨床打法不同，下文會(huì)詳細(xì)解釋?zhuān)?/span>。
再者，“至于治愈率高達(dá)75%”，也是嚴(yán)重夸張。75%確實(shí)沒(méi)錯(cuò)，但僅僅表明患者用藥后腫瘤縮小，并且持續(xù)一定時(shí)間，和治愈完全是兩個(gè)概念。
盡管如此，拉羅替尼獲批確實(shí)讓無(wú)藥可用的罕見(jiàn)癌癥患者搭了個(gè)順風(fēng)車(chē)，更為深遠(yuǎn)的意義在于打破了抗癌藥按照組織類(lèi)型分類(lèi)的傳統(tǒng)格局，鼓勵(lì)靈活的臨床路徑。連CAR-T先驅(qū)米歇爾·薩德蘭（Michel Sadelain）受到啟發(fā)后，也開(kāi)始琢磨怎么讓CAR-T順應(yīng)時(shí)代潮流變得更廣譜，打開(kāi)格局[2]。
籃子試驗(yàn)示意圖。圖片來(lái)源：[3]
首批“籃子試驗(yàn)”瞄準(zhǔn)了BRAFV600E突變。這種突變最早受到關(guān)注，是因?yàn)樵诤谏亓鋈Ξ惓；钴S，經(jīng)歷數(shù)十年研究后，兩個(gè)BRAF靶向藥物分別于2011年和2013年上市，針對(duì)黑色素瘤。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)除了黑色素瘤，其他癌癥也有BRAFV600E突變，那么接下來(lái)的問(wèn)題來(lái)了，BRAF靶向藥物是否對(duì)其他BRAF突變癌癥有效？
為了回答這個(gè)問(wèn)題，傳統(tǒng)做法是在每種癌癥尋找一批BRAFV600E基因突變患者，大刀闊斧單獨(dú)搞幾個(gè)大臨床。這種路徑不但效率低，從現(xiàn)實(shí)角度來(lái)看幾乎不可能實(shí)現(xiàn)，因?yàn)锽RAF突變癌癥有些屬于罕見(jiàn)癌癥，而在某些常見(jiàn)癌癥BRAF突變的比例也不高，比如肺癌中大約只有1% 患者有BRAFV600E突變。
于是藥企機(jī)智選擇了“籃子試驗(yàn)”這條捷徑，并在2015年發(fā)布喜人結(jié)果：122位涵蓋10余種非黑色素瘤的 BRAFV600E突變患者，統(tǒng)一接受BRAF靶向藥物威羅菲尼療法后，42%非小細(xì)胞肺癌患者和43%的LCH患者對(duì)藥物有良好響應(yīng)[4]。
威羅菲尼“籃子試驗(yàn)”臨床數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)來(lái)源：[4]
這對(duì)于LCH患者來(lái)說(shuō)簡(jiǎn)直就是雪中送炭，要知道高達(dá)60%以上的LCH患者都攜帶BRAFV600E基因突變[5]。
就非小細(xì)胞肺癌患者而言，因?yàn)镋GFR等靶向藥物效果顯著，BRAF靶向藥物單獨(dú)作戰(zhàn)優(yōu)勢(shì)不夠突出，因此選擇和MEK抑制劑聯(lián)盟，尋得一片新天地[6]。
威羅菲尼“籃子試驗(yàn)”設(shè)計(jì)初衷是獲得“廣譜”標(biāo)簽，怎奈功敗垂成，沒(méi)想到結(jié)直腸癌如此頑固，對(duì)威羅菲尼沒(méi)有任何響應(yīng)[4]。威羅菲尼不但沒(méi)得到廣譜認(rèn)證，還引發(fā)了對(duì)“廣譜”抗癌藥物理念的質(zhì)疑。好在后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌抑制BRAF會(huì)激活 EGFR 通路，因此可以利用EGFR抑制劑復(fù)蘇BRAF靶向藥物功能。
由此可見(jiàn)，“籃子試驗(yàn)”存在局限性，但絕不是“籃子打水一場(chǎng)空”，關(guān)鍵在于臨床前做足功課（臨床前研究），找到合適的籃子，以及和籃子匹配的患者。
除了BRAF靶向藥物外，其他廣譜候選藥物的故事也頗具戲劇性。
針對(duì)NTRK基因融合的藥物幾乎每一款都療效出眾，也是“籃子試驗(yàn)”的成功典范。首款上市的拉羅替尼，治療各類(lèi)實(shí)體瘤患者的整體響應(yīng)率為75%[7]；第二款上市的恩曲替尼也交出了不錯(cuò)成績(jī)（響應(yīng)率為57%）[8]，連BRAF靶向藥物對(duì)付不了的結(jié)直腸癌患者也有受益（響應(yīng)率為25%）。
拉羅替尼（Larotrectinib）和恩曲替尼（Entrectinib）臨床數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)來(lái)源：[9]
療效好自然能享受福利，美國(guó)FDA給拉羅替尼一路狂亮綠燈，授予了加速通道、優(yōu)先審批、突破性療法等頭銜，總歸就是一款藥物所能得到的紅利都被拉羅替尼占全了。英國(guó)也按捺不住激動(dòng)之情，2019年6月英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系（NHS）首席執(zhí)行官西蒙·史蒂文斯 (Simon Stevens) 表示，廣譜抗癌藥物將會(huì)徹底改變游戲規(guī)則，并宣布 NHS 計(jì)劃加快拉羅替尼等藥物的審批，早日造?；颊?/span>[10]。
然而官宣后僅7個(gè)月，英國(guó)權(quán)威機(jī)構(gòu)英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）和德國(guó)衛(wèi)生保健質(zhì)量與效益研究所（IQWIG）完全不給NHS面子，公開(kāi)給拉羅替尼投了反對(duì)票，表示臨床沒(méi)和其他藥物做比較，療效有待進(jìn)一步驗(yàn)證，因此性價(jià)比不高，不愿意買(mǎi)單（拉羅替尼終端價(jià)每月約1.6萬(wàn)歐元）。
在美國(guó)順風(fēng)順?biāo)睦_替尼到歐洲迎頭就碰了個(gè)大釘子，好在經(jīng)過(guò)進(jìn)一步談判，NICE在幾個(gè)月后松了口，答應(yīng)給拉羅替尼試用期，同時(shí)收集更多證據(jù)。
靶向藥物赫賽汀對(duì)HER2+乳腺癌來(lái)說(shuō)，絕對(duì)堪稱革命性藥物，無(wú)論是治療晚期轉(zhuǎn)移癌癥，還是用于早期術(shù)后輔助化療防止復(fù)發(fā)，表現(xiàn)都可圈可點(diǎn)。
赫賽汀的故事始于20世紀(jì)80年代，羅伯特·溫伯格 (Robert Weinberg) 最早發(fā)現(xiàn)HER2參與不少癌細(xì)胞組織的活動(dòng)[11]，之后丹尼斯·斯拉蒙 (Dennis Slamon) 進(jìn)一步確定了HER2和乳腺癌的親密關(guān)系[12]：HER2高表達(dá)的癌癥更具侵襲性，生長(zhǎng)速度更快，轉(zhuǎn)移速度也高于其他乳腺癌。
丹尼斯·斯拉蒙 (Dennis Slamon)。圖片來(lái)源：UCLA官網(wǎng)
既然找到始作俑者，接下來(lái)就需要研究如何才能控制住HER2惡行。斯拉蒙寄希望于彼時(shí)備受關(guān)注的新秀企業(yè)基因泰克。然而基因泰克懾于癌癥藥物頻頻失敗的前車(chē)之鑒，分配給HER2研究的經(jīng)費(fèi)少之又少。之后因HER2結(jié)緣的好伙伴阿克塞爾·烏爾里希（Axel Ullrich）也傷心離開(kāi)基因泰克，斯拉蒙陷入孤軍奮戰(zhàn)的境地。之后歷經(jīng)艱辛，斯拉蒙終于將小鼠抗體升級(jí)到人源化抗體，但基因泰克還是提不起興趣。
意料之外的是，赫賽汀臨床消息在乳癌患者社群快速擴(kuò)散。媒體炒作下掀起了對(duì)赫賽汀的狂熱運(yùn)動(dòng)，抗議者甚至闖入基因泰克，詬病其研發(fā)不利，不能盡早讓身處絕境的患者接受赫賽汀治療。
面對(duì)此等公關(guān)災(zāi)難，基因泰克別無(wú)選擇，只能迫于形勢(shì)加快推進(jìn)這一重磅藥物的臨床研究。為了紀(jì)念斯拉蒙，2008年名為《生存證明》的電影上映，講述開(kāi)發(fā)赫賽汀的傳奇故事。
1998年獲批后，赫賽汀逐漸奠定了堅(jiān)若磐石的地位，成為靶向療法的模范生。隨后，赫賽汀又將目標(biāo)瞄準(zhǔn)到其他HER2高表達(dá)的癌癥類(lèi)型，比如胃癌、膽管癌、膽囊癌等[13]，并于2010年順利地攻下胃癌。
不同癌癥類(lèi)型的HER2高表達(dá)比例。數(shù)據(jù)來(lái)源：[14]
和BRAF抑制劑命運(yùn)相似，赫賽汀也遇到了釘子戶，即HER2高表達(dá)卵巢癌（只有7.3%響應(yīng)率）[15]。當(dāng)然，這點(diǎn)挫折并不能阻止HER2進(jìn)軍“廣譜”靶點(diǎn)的步伐，現(xiàn)在已有多項(xiàng)和HER2相關(guān)“籃子試驗(yàn)”，比如來(lái)那替尼（泛HER），以及赫賽汀其他藥物的聯(lián)用。
既然“籃子試驗(yàn)”益處不可小覷，又可以關(guān)懷到罕見(jiàn)癌癥患者的治療，為何不大力推廣？
部分持反對(duì)意見(jiàn)的科學(xué)家認(rèn)為，“籃子試驗(yàn)”沒(méi)有對(duì)照組，入組人數(shù)少，很難評(píng)估療效是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。也就是說(shuō)，哪怕入組患者對(duì)藥物有強(qiáng)反響，療效不一定具有普世性。
那加入對(duì)照組不就解決問(wèn)題了？說(shuō)起來(lái)容易做起來(lái)難?！盎@子試驗(yàn)”通常針對(duì)沒(méi)有任何治療選擇的患者。試想一下，擺在患者面前有兩個(gè)選項(xiàng)，一個(gè)是有可能救命的新藥，一個(gè)是安慰劑，如果患者是隨機(jī)分配到新藥組或者安慰劑組，一來(lái)不大人道，二來(lái)患者也不會(huì)愿意拿生命做賭注。
毋庸置疑，“籃子試驗(yàn)”并沒(méi)達(dá)到嚴(yán)格意義上的高標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)無(wú)藥可用的患者來(lái)說(shuō)，一線希望總好過(guò)沒(méi)有希望。先讓患者在生死面前有選擇的機(jī)會(huì)，再慢慢積累更多真實(shí)世界數(shù)據(jù)對(duì)治療方案進(jìn)行調(diào)整，也未嘗不可。
從實(shí)操層面來(lái)看，“籃子試驗(yàn)”確實(shí)有它的硬傷。比如25,000多名患者基因測(cè)序后，只有15%可以和獲批藥物匹配，10% 可和臨床試藥物匹配[16]。目前由美國(guó)癌癥研究所親自掛帥的大型“籃子試驗(yàn)”（NCI-MATCH）在對(duì)5000多名患者篩查后，只有37.6%患者可以匹配治療方案[17]。也就是說(shuō)，大部分患者即使測(cè)出來(lái)哪個(gè)基因是癌癥的共犯，也沒(méi)有合適的裝備制裁。
NCI-MATCH患者臨床分組。數(shù)據(jù)來(lái)源：[17]
好在伴隨前沿技術(shù)的發(fā)展，以往無(wú)法成藥的靶點(diǎn)也被一一攻破，比如2021年獲批的KRAS靶向藥物AMG510。事實(shí)上，2006年靶向療法獲益的癌癥患者比例只有0.7%,而到了2018年迅速增長(zhǎng)到4.9%[18]，這很大程度上得益于新靶向藥物的快速發(fā)展。
值得指出的是，部分癌癥存在突變“長(zhǎng)尾”效應(yīng)，也就是說(shuō)大部分基因突變發(fā)生率很低，突變分布圖像拖著一條又長(zhǎng)又細(xì)的尾巴[19]。幸運(yùn)的是，在不同的腫瘤類(lèi)型中發(fā)現(xiàn)不少共享“長(zhǎng)尾”基因突變，有潛力成為“籃子”候選。
此外，再開(kāi)開(kāi)腦洞，其實(shí)“籃子試驗(yàn)”在繼發(fā)耐藥上也能大展身手。相同靶點(diǎn)耐藥類(lèi)似，不同靶點(diǎn)耐藥機(jī)制也有相似之處。比如，EGFR、ALK、NTRK都可能因MET通路激活而耐藥，后續(xù)完全可以設(shè)計(jì)一個(gè)“MET籃子”，把相應(yīng)耐藥的患者裝進(jìn)來(lái)。
不同靶向療法耐藥機(jī)制。數(shù)據(jù)來(lái)源：[20]
定義癌癥組織學(xué)起源的光學(xué)顯微鏡發(fā)明于1590年，之后一直是癌癥診斷的技術(shù)支柱。人類(lèi)首次基因組測(cè)序發(fā)生在21世紀(jì)初，當(dāng)時(shí)耗資近30億美元，耗時(shí)10余年。時(shí)隔20年的現(xiàn)在，基因組可在幾小時(shí)內(nèi)完成測(cè)序，成本降至幾百美元?；驕y(cè)序技術(shù)的成熟開(kāi)啟了癌癥診斷治療新時(shí)代。
歷史步伐行至今日，精準(zhǔn)醫(yī)療不再是天方夜譚。2015年中國(guó)啟動(dòng)了“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”，預(yù)計(jì)在2030年前將投入600億元人民幣。具體到癌癥療法，從靶向藥物逐步占據(jù)江湖，再到“廣譜”藥物小試牛刀，未來(lái)發(fā)展將向著細(xì)化到每個(gè)患者，量身定做“3D”治療方案：橫向是不同癌癥組織；垂直是專(zhuān)屬基因圖譜；縱向是順著時(shí)間演變的進(jìn)化。
至于“廣譜”藥物以及“籃子實(shí)驗(yàn)”，從經(jīng)濟(jì)學(xué)來(lái)說(shuō)，已有不錯(cuò)效益。
三款“廣譜”藥物銷(xiāo)售預(yù)測(cè)。數(shù)據(jù)來(lái)源：[21]
同時(shí)也帶動(dòng)了其他靶向藥物的嘗試，比如RET、PARP和KRAS等。靶向癌細(xì)胞自身突變外，免疫療法“籃子試驗(yàn)”也是值得探索的方向，畢竟腫瘤本身和特定組織器官羈絆更大，一方水土養(yǎng)育一方細(xì)胞，但免疫細(xì)胞是流動(dòng)人口，瞄準(zhǔn)目標(biāo)，只要有較為友好的環(huán)境（非免疫抑制），并不在乎對(duì)付的癌細(xì)胞隸屬哪個(gè)組織。
部分靶向療法興許會(huì)和BRAF一樣，譜擺得沒(méi)那么廣，比如AMG510在肺癌獲批，在結(jié)直腸癌就表現(xiàn)平平。設(shè)想一下，如果每個(gè)靶向藥物能覆蓋1-2個(gè)大癌種，順帶些罕見(jiàn)癌癥弟兄，跬步千里，滴水成河，相信未來(lái)更多患者能有藥可用。
參考文獻(xiàn)：
