癌癥疫苗不靠譜？實際上，這是一部屢敗屢戰(zhàn)的奮斗史
無論是從首個獲得美國FDA批準的癌癥疫苗來看，還是通過腫瘤疫苗自救的諾獎得主拉爾夫·斯坦曼以及積極抗癌的馬西亞的失敗經(jīng)歷，癌癥疫苗的發(fā)展史寫滿了悲壯的故事。
到底癌癥疫苗靠譜不靠譜，能否成為治病救人的良方，此前癌癥疫苗的設計存在哪些短板？本文會逐一進行解讀。在本文作者看來，癌癥疫苗科學性沒啥毛病，但離臨床廣泛應用還有距離。
撰文 | 丁 零（科普寫作者、生物化學博士）
責編 | 葉水送
當今炙手可熱的癌癥免疫治療排行榜中，除了出鏡率高的免疫檢查點PD-(L)1抑制劑和細胞免疫療法（CAR-T等）外，治療性癌癥疫苗不但榜上有名，還享有癌癥免疫療法圣杯的盛譽。
預防性癌癥疫苗伴隨HPV疫苗的普及而廣為人知，原來癌癥疫苗還有治療功能？這神乎其神得像天方夜譚。
更為吊詭的是，一方面臨床喜訊頻頻傳來，比如癌癥疫苗幫助晚期卵巢癌擺脫癌癥困擾高達5年[1]，又比如黑色素瘤患者接受疫苗后腫瘤完全消失，且25個月內無復發(fā)[2]。治療小鼠表現(xiàn)更為驚人：2018年就有報道癌癥疫苗根治率高達97%[3]，近期又熱傳癌癥疫苗將治療率提升275%[4]。部分媒體報道雖有標題黨嫌疑，但引用數(shù)據(jù)都是發(fā)布在正兒八經(jīng)的學術期刊上。
另一方面，治療性癌癥疫苗研發(fā)幾十年舉步維艱，冷冷清清只有一款產(chǎn)品在美國獲批，上市后也不大受待見。
此外，因為“魏則西事件”被公眾了解到的癌癥療法DC-CIK，其原理和癌癥疫苗有相似之處，都是利用情報員——樹突狀細胞收集腫瘤信息（抗原）速遞給極具殺傷力的主力軍T細胞。收到情報后，T細胞便可精準圍剿癌細胞。
令人不解的是，和魏則西人財兩空的悲劇不同，諾貝爾獎得主拉爾夫·斯坦曼（Ralph Steinman）胰腺癌晚期確診后，利用自己研發(fā)的樹突細胞癌癥疫苗自救，成功存活了超過4年，而大多數(shù)類似患者往往撐不過一年。
難道癌癥疫苗還看人下菜碟？如果真是這樣，圣杯的光環(huán)可就德不配位了。那真相究竟是怎樣，癌癥疫苗到底靠譜不靠譜？
01
屢敗屢戰(zhàn)的奮斗史
癌癥疫苗發(fā)展史可謂荊棘塞途，以下幾段軼事便道出此間艱辛。
作為美國首個也是迄今為止唯一獲批的治療性癌癥疫苗，Provenge的境遇怎一個難字了得。
2007年，Provenge憑借樂觀的臨床試驗數(shù)據(jù)（對照組相比，患者壽命延長了4.5個月；25.9個月VS. 21.4個月；p=0.01）[5]，得到到了美國FDA大多數(shù)成員的投票贊成（13：4）。
但投反對票的少數(shù)在癌癥領域非常有影響力，對Provenge臨床有效性提出質疑：生存率有改善，但腫瘤大小并沒有顯著變化。
于是，反對者發(fā)起聲勢浩大的公關活動，指責投贊成票的人在癌癥藥物這檔子事上壓根一竅不通，才會輕易被這種刺激免疫系統(tǒng)治療癌癥的古老概念誘騙。Provenge疫苗安全性問題不大，也就是大概率治不死患者，但這不能粉飾它在療效方面的“乏善可陳”[6]。
Provenge臨床三期數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)來源：[5]
迫于形勢和輿論壓力，F(xiàn)DA只能宣布Provenge投票作廢，并要求提供更多臨床數(shù)據(jù)支持。一石激起千層浪，前FDA官員憤慨之下，在《華爾街日報》上將此次事件稱為癌癥免疫療法史上的“黑色星期三”，扼腕嘆息這將使得免疫療法一夜回到解放前（dawn of a new era in cancer immunotherapy was driven back into thenight）[7]。之后Provenge反對者還因此收到威脅郵件。
Provenge腫瘤疫苗基本原理
兜兜轉轉三年，直到2010年，Provenge才獲得FDA的批準，開創(chuàng)了癌癥免疫治療新時代。然而好景不長，Provenge的開發(fā)商Dendreon過于自信，在2011年撕毀與巨頭GSK的合作協(xié)議，獨自承擔Provenge生產(chǎn)工作后才發(fā)現(xiàn)力不從心。再者，高昂的價格（9.3萬美元）、復雜的治療方案勸退了不少醫(yī)生和患者，Provenge銷售額2011年只有2.14億美元，和當初夸下?？诘?.5-4億相差甚多。到2014，因無能力償還巨額債務，Dendreon經(jīng)宣布破產(chǎn)，其命運走勢讓人大跌眼鏡。
雪上加霜的是，同樣也是治療前列腺癌的阿比特龍和恩雜魯胺分別在2011年和2012年上市，憑借親民的價格（4萬美元左右）以及口服藥的優(yōu)勢大賣。阿比特龍獲批后第二年的銷售額就沖到9.6億美元，Provenge只能望其項背，之后不得不戰(zhàn)略性捆綁，阿比特龍/恩雜魯胺加上Provenge，死亡風險降低45%，總生存期延長14.5個月（35.2個月 vs20.7個月；p<0.0001）[8]。
Provenge在療效這個剛需上表現(xiàn)平平，又缺乏便利性，在競品上市后被市場拋棄也是很自然的事。設想下，如果Provenge早上市10年，在沒有太多競爭情況下應該能斬獲不錯的業(yè)績，市場反應積極既然激發(fā)對癌癥疫苗更大的熱情，那整個領域就能形成良性循環(huán)加速發(fā)展。
只可惜歷史終究無法重寫。
湯姆·馬西亞（Tom Marsilje）和斯坦曼一樣，同是研究癌癥的科學家，同患癌癥，也同樣在絕境中寄希望于癌癥疫苗。
盡管馬西亞積極抗癌，但終究沒有逃脫厄運
馬西亞的一生似乎都在和癌癥進行斗爭。1999年，馬西亞研究生畢業(yè)前，母親苔絲（Tess）被診斷出患有晚期胰腺癌。母親的不幸去世，堅定了馬西亞成為癌癥藥物研發(fā)科學家的決心，之后毅然搬去圣地亞哥加入諾華制藥。
2012年6月4日對馬西亞來來說是一個充滿戲劇性的日子，一方面他參與的癌癥藥物Zykadia取得重大突破，這一天是正式對公眾發(fā)布的日子，然而也在同一天，湯姆被診斷出患有三期結腸癌。
湯姆太清楚，化療并不能改變他的命運，體內腫瘤遲早有一天會爆發(fā)，而在一切為時已晚之前，
他將盡一切可能戰(zhàn)勝癌癥，為自己爭取更多陪伴妻子和兩個女兒的時間。
湯姆·馬西亞和他的妻兒，圖片來源：StatNews
確診后，馬西亞穿上跑鞋，通過每隔一天跑步六英里來增強免疫力，并設法完成了一場半程馬拉松比賽。他還成為結腸癌患者社區(qū)的倡導者，分享自己對治療方案以及臨床機會的見解，給其他患者提供幫助。
馬西亞調研各種臨床機會后，認為免疫療法是最有希望。遺憾的是大部分臨床試驗都不接受有繼發(fā)性癌癥的患者，因為擔心會混淆試驗結果，而馬西亞在腸癌后又被發(fā)現(xiàn)了黑色素瘤，因此不符合要求[9]。
馬西亞并沒有放棄，幾經(jīng)周折后爭取到參加個性化疫苗臨床試驗后，馬西亞興奮地說：“我愿意將希望寄托在10％或20％的機會上，因為這肯定好于零?！比绻呙缱嘈У脑?，有可能使馬西亞癌癥變成可控制的慢性病，甚至將其消滅。
只可惜，分析完馬西亞癌細胞數(shù)據(jù)，篩選設計疫苗抗原后，他的病情惡化最終無法參與臨床試驗，于2017年去世。也留下了一個無從得知的答案：癌癥疫苗是否能在馬西亞身上創(chuàng)造奇跡？
斯坦曼和馬西亞選擇都是癌癥疫苗，但后者加入了量體裁衣的元素，稱為個性化疫苗。所謂個性化疫苗就是將患者體內的癌細胞研究個透（測序），鑒定出每個患者癌細胞的特征（特異性抗原），再根據(jù)特征信息設計疫苗。疫苗在患者體內可以給情報員樹突狀細胞提供癌癥特征，樹突狀細胞再將情報快遞給T細胞，于是T細胞便拿著癌細胞畫像，找到善于偽裝的癌細胞后火力全開，一舉殲滅。
癌細胞抗原呈遞。圖片來源：[10]
個性化疫苗獲得里程碑式突破來自2017年發(fā)表在《自然》期刊上的兩篇研究[2, 11]，一篇來自Dana-Farber癌癥研究所，另一篇則是約翰內斯堡大學/BioNTech的成果。隔著一個大西洋兩個獨立小組的疫苗設計雖不盡相同，但殊路同歸：接受癌癥疫苗治療后，一半以上患者腫瘤完全消失，復發(fā)患者聯(lián)合免疫檢查點抑制劑后，腫瘤也完全消失。甚至在癌癥疫苗治療4年后，疫苗引發(fā)免疫反應仍然強大，并能有效地控制癌細胞[12]。
而個性化疫苗的發(fā)展離不開一個重要的功臣：新抗原。
02
大有來頭的新抗原
多年來，共享腫瘤抗原一直是癌癥疫苗的重點。畢竟共享就意味著可以批量生產(chǎn)，比量體裁衣成本更低。為此，美國還專門成立了一個工作組制定共享腫瘤抗原的優(yōu)先級清單[13]，名列前茅的包括業(yè)內比較熟悉的WT1，MUC1，HER-2等等。
腫瘤抗原優(yōu)先級排序，數(shù)據(jù)來源：[13]
這些官方認證的抗原確實有不錯的早期臨床表現(xiàn)，最受關注之一的是2020年圣安東尼奧乳腺癌研討會上一款名為GP2（HER2蛋白一段多肽）疫苗橫空出世，乳腺癌患者接受治療后，隨訪5年的無病生存率（DFS）為100％，復發(fā)率為0％，因此GP2疫苗的東家GLSI當天股票上漲20多倍，因為波動太過激烈停牌不下20次。
GP2疫苗臨床DFS數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)來源：GLSI官網(wǎng)。
當然功敗垂成的案例也層出不窮，比如針對抗原PSA的癌癥疫苗Prostvac在臨床二期明明可以延長前列腺患者生存期8.5個月，到臨床三期關鍵時候就大掉鏈子，對生存期并沒啥影響，只能提早終止臨床[14]。
不管是HER2還是PSA，雖然呈現(xiàn)了癌細胞的重要特征，但在正常細胞上也含蓄表達（水平相對較低），這就埋下了兩個隱患：第一這些抗原引發(fā)的免疫反應可能誤傷正常細胞，產(chǎn)生副作用，第二作為自身起源抗原，免疫系統(tǒng)對其往往有一定耐受性，也就是把它們當作自己人，未必能啟動免疫反應。
隨著對腫瘤認識的日益加深，科學家發(fā)現(xiàn)癌細胞突變后，會產(chǎn)生獨特表達的新抗原（neoantigen）。這就意味著，開發(fā)基于新抗原的疫苗可以完美解決了上述兩大隱患。既能對抗耐受，引發(fā)真正的腫瘤特異性免疫反應，又能避免正常細胞無辜躺槍。順著這條思路，下一代測序和生物信息學工具又提供實操層面的技術支持，新抗原個性化疫苗已經(jīng)不再遙不可及[15]。
治療不同癌癥，利用新抗原這把利劍各有各的煩惱。諸如黑色素瘤和肺癌等“熱腫瘤”，太熱衷于突變，因此有成百上千的新抗原，然而其中只有一小部分能順利落入免疫細胞法眼，進而激發(fā)腫瘤特異性免疫反應。也就是說，每個新抗原就好比一張彩票，如果隨機挑選的話最后中獎幾率并不是很高。
所以設計疫苗時最重要的一步就是確定抗原優(yōu)先級。如何辨別最有可能中獎的新抗原，這就需要依賴前沿的深度機器學習和AI技術。最后誰能脫穎而出，天花亂墜吹牛都沒用，技術才是硬道理。
當然，抗原孰強孰弱也不全是兩眼一黑無跡可循，科學家發(fā)現(xiàn)了一些端倪，比如說，克隆（clonal）突變比亞克隆（subclonal）突變引發(fā)免疫的幾率大一些[16]（如果癌細胞突變是一棵進化樹，克隆突變是主干，亞克隆是旁枝），又比如更為暴烈的突變（移碼插入和缺失等）可能比溫和的單位點突變更有效。
和“熱腫瘤”恰恰相反，油鹽（T細胞）不進的“冷腫瘤”只有非常少的新抗原。典型代表包括成膠質細胞瘤、胰腺癌和卵巢癌等。
選擇太多雖然容易挑花眼，但總比沒得挑好，所以這些年新抗原疫苗的關鍵臨床都是針對黑色素瘤，大量的變異給了疫苗研究者很大的空間去選擇抗原。對于冷腫瘤，基于新抗原的開發(fā)難道就是一條死胡同？
兵來將擋水來土掩，這些高冷的癌細胞雖然難搞，也不是牢不可破。就連最致命的成膠質細胞瘤的也有一款名為AV-GBM-1的疫苗表現(xiàn)不錯：接受AV-GBM-1治療患者的15個月的總生存率為76%，只有48%[17]。
除此之外，癌癥疫苗還可在“冷”腫瘤中誘導免疫反應，從而有可能將其轉變?yōu)椤盁帷蹦[瘤，給PD-1抑制劑等創(chuàng)造一展拳腳的條件。
03
尋找理想型癌癥疫苗
如果要給理想型癌癥疫苗畫像的話，至少得滿足以下幾項：1）消退腫瘤，并盡可能根除殘留；2）建立持久的抗腫瘤記憶；3）避免非特異性或不良反應。
回顧歷史，成功案例都相似，失敗案例各有各的不同。有些是從一開始選擇抗原時挑了戰(zhàn)斗力弱的，直接輸在起跑線上，有些挑選抗原這步棋沒走錯，卻缺乏有效的幫手（佐劑）助疫苗一臂之力，還有些抗原和樹突狀細胞合不來，樹突狀不愿意給其一席之地，更別提招募T細胞過來協(xié)助。
目前正在進行的個性化臨床試驗，按照疫苗遞送方式，大致可以分為三大類：多肽、RNA/DNA、和樹突狀細胞。
從下圖可以看出，萬變不離其宗，這三種類型歸根結底就是讓癌細胞抗原能順利扎營在樹突狀細胞上。如果是樹突狀細胞作為傳遞方式，相當于大部分安裝工程都得在體外完成，如果選擇RNA/DNA就比較取巧（偷懶），體外簡簡單單合成以后，丟到人體內，讓人體細胞自己完成剩下的工作，但卻有抗原不能順利被樹突狀細胞接納的風險。
不同癌癥疫苗類型，圖片來源：[18]
DNA和RNA生產(chǎn)流程都比較簡單，但RNA疫苗遞送至細胞后，可立即作為蛋白質生產(chǎn)的模板，并且還可以對RNA進行工程改造，實現(xiàn)自我擴增（比如近期受關注的Ziphius Vaccines平臺），最為重要的是，避開了DNA整合到患者基因組的風險（注釋：只是理論上可能，沒有確鑿臨床證據(jù)），所以相對來說，RNA得到的關注更多。
理想型癌癥疫苗還有一個優(yōu)秀品質，就是樂于交友，畢竟單打獨斗從來都不是智者的選擇。除了和PD-1抑制劑等雙劍合璧聯(lián)合治療外，更為親密的合作伙伴（佐劑）包括GM-CSF，TLR激動劑等，其目的就是增強機體對抗原的免疫應答。比如上市的Provenge就得到了GM-CSF的強力支持。
04
結語
個性化癌癥疫苗雖然取得一定進展，但還不能徹底喚醒了人體自帶的抗癌武器[19-21]：在108例實體瘤患者中，只有有9例對癌癥疫苗有反應（ORR 8.3％）[20]；另一項名為NT-001研究中，ORR最高可達59%，患者存活卻沒有顯著改善[19]，畢竟患者能活多長時間才是考量的黃金標準。
此外，個性化癌癥疫苗成產(chǎn)周期長和成本高這個短板不容忽視。在已經(jīng)非常擁擠的免疫療法臨床試驗，爭取患者競爭非常激烈（強調一下：患者資源非常珍貴，收費參加臨床都是詐騙行為），這可能會限制個性化疫苗開發(fā)，而傾向更適合大規(guī)模生產(chǎn)，成本更低的通用疫苗。
幸運的是，伴隨新抗原更為精準的預測，跨學科之間的合作，比如加州理工大學化學家James Heath就召集各領域人才共同設計了預測新抗原的微流控設備[22]。相信只要有足夠的想象力，個性化疫苗將會越走越遠。既然電腦可以從最早幾十噸到現(xiàn)在掌上平板，個性化疫苗從現(xiàn)如今幾個月周期到幾天甚至幾個小時也不是沒有可能。
另一個可以另辟蹊徑的破局方法就是取預防和治療的折中，也就是說當癌癥還處在良性/早期階段，借助癌癥疫苗來阻止進一步惡化。事實上，這個思路在宮頸癌和結腸癌癌變前患者中都有不錯的表現(xiàn)[23, 24]，或者像上文提到的GP2疫苗的策略一樣，在病人接受其他療法病情穩(wěn)定后作為輔助療法來預防復發(fā)。
基于新抗原癌癥疫苗和細胞療法的潛在價值，數(shù)據(jù)來源：[25]。
回到文章最初的問題，癌癥疫苗靠不靠譜，這取決于靠譜的定義。癌癥疫苗科學性啥毛病都沒有，但離臨床廣泛應用還有距離。如果指望在短期內成為徹底治愈癌癥患者的救世主，那難免要失望。
作者簡介
丁零
生物化學博士，青年寫作者。曾就職霍華德·休斯醫(yī)學研究所及MD安德森癌癥中心，現(xiàn)從事咨詢行業(yè)。
參考文獻
制版編輯 | Morgan
