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作者｜艾利·多爾金

翻譯｜董惠玥

校對｜于茗騫

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2020年，兩位自稱“生物黑客”的俄羅斯人，用血液采集機器將體內(nèi)靜脈中大約一半的血漿換成了鹽水。三天之后，兩人進行了血檢，檢測了血液中的荷爾蒙、脂肪含量以及其他健康指標。似乎這次“換血”已經(jīng)改善了他們的免疫力，提升了肝功能以及膽固醇的代謝。

“我們獲得的數(shù)據(jù)體現(xiàn)了稀釋血漿具有潛在的治療效果”，二人在他們的網(wǎng)站上用俄語寫道。

淡黃色的血漿是血液的液體成分，在人體中承擔著運載細胞和蛋白質(zhì)的功能。去除和替換血漿的做法在自身免疫治療中有著悠久的歷史。但是這兩位年齡均為50多歲的俄羅斯人都不是將治療疾病作為這一次醫(yī)學實驗的目的。相反，他們的目的是在自己身上驗證這種“另類”的抗衰老辦法，這也是近期開始的一系列科學研究，即嘗試利用年輕血液中據(jù)稱存在的“活力”因子來延緩衰老。

幾千年以來，從希臘神話到布拉姆·斯多克的“德古拉”（“吸血鬼”），關于血液有神奇修復能力的傳奇故事為大眾提供了很大的想象空間。但在過去的二十年間，血液作為能使青春永駐的靈丹妙藥的想法，已經(jīng)從故事書和古老的民間傳說中躍入醫(yī)學主流。一些廣受關注的的醫(yī)學論文稱，年輕的血液在年老的老鼠體內(nèi)具有新生能力。幾家生物科技高新企業(yè)也應運而生，它們希望通過重新激活人體最重要的體液來治療阿爾茲海默癥、帕金森氏病、中風及其它老年病。

一些公司期待提供給接受治療的患者部分年輕血漿，或者是添加實驗室版本的原有蛋白質(zhì)。而其他一些公司的關注點則不在促進年輕血漿的有益作用上，他們更關注如何抑制（或稀釋）衰老血液中的不利因素。此外，還有一些公司正積極探尋 “超級長者”的血液組分——探究那些盡管歲數(shù)大但卻沒有明顯身體或認知障礙的老年人的血液成分。這可能會有助于解釋他們?yōu)槭裁撮L壽，并且有希望開發(fā)出含有類似成分、可以起到同樣效果的藥物。

此類研究仍處于萌芽階段，在實驗鼠身上發(fā)現(xiàn)的證據(jù)遠比在人身上的多。專家警告說，如果要保障這些與血液相關的治療安全且有效，那么我們還需要做更多的臨床試驗。不過，這些警告并沒有阻擋無賴“生物黑客”或者無良的血液移植診所開展類似的治療活動，這讓相關的監(jiān)管機構(gòu)、倫理學家和科學家感到措手不及。

在本文中，Knowable Magazine將帶你了解這項科學爭議的來龍去脈，相關公司的不同做法，以及展望抗衰老這一研究領域在未來成熟后的發(fā)展方向。

恰“縫”其時的研究

 “年輕血液”能夠緩解衰老對人體造成的損傷這一論斷最早出現(xiàn)在60年前。當時，康奈爾大學的一個研究團隊用了一種聽上去有點可怕的實驗方法——把兩只實驗鼠縫合到一起，并讓它們共用一套循環(huán)系統(tǒng)。一個世紀之前，這種方法被應用于傷口愈合的研究。當年老的小鼠和年輕的小鼠被“連接”在一起數(shù)月之后，兩只小鼠的骨骼重量、體積以及密度都變得極為相似，這樣就避免了衰老帶來的骨質(zhì)脆弱。

大約15年之后，加利福利亞大學的研究者也做了“新老小鼠”配對的實驗。1972年，他們發(fā)布結(jié)果稱，實驗中接受了配對手術的新老小鼠與其他的年老小鼠互相配對的對照組小鼠相比，多活了10%至20%左右的時間。

嚙齒類動物的“連接”技術也被稱為“異種共生”，后面幾年，這項技術逐漸淡出人們的視野。直至本世紀初，斯坦福大學三個不同實驗室的科學家們才開始重振這項技術。后來，這些人中的很多都成立了公司，相互競爭“年輕血液”療法這塊蛋糕。

首先，由艾米·威格斯和厄夫·威斯曼二人主導的科研隊伍，使用異種共生小鼠來追蹤血液中干細胞的去向及活動情況。這項研究并不旨在研究抗衰老，但研究方法給予斯坦福大學研究長壽問題的兩位科學家——伊瑞娜·康伯伊和邁克·康伯伊一些啟發(fā)和靈感。

這對夫妻科學家當時在托馬斯·藍朵實驗室里工作，他們向威格斯了解了研究方法之后，進而發(fā)現(xiàn)年輕血液能夠使得組織特異性干細胞重新煥發(fā)活力，而這些干細胞本來會隨著時間的推移自動老化。通過連接新老小鼠的循環(huán)系統(tǒng)，康伯伊夫婦在年邁動物體內(nèi)恢復了年輕分子特征，并重新激活和再生了多個器官，包括肌肉和肝臟。

斯坦福大學的另外兩位科學家——托尼·韋斯·克瑞以及索爾·維羅達將此項研究結(jié)果遷移至腦研究領域，并報道稱，通過異種共生傳輸?shù)哪贻p血液能夠強化神經(jīng)元的再生，而通常神經(jīng)元會隨著年齡的增長不斷減少。該研究團隊之后還證明了僅靠注射年輕血漿就能產(chǎn)出相似結(jié)果。

圖：混合年輕和年老的血流示意圖

?年輕小鼠

??年老小鼠

??可能的年輕因子流動

（KNOWABLE MAGAZINE）

注釋：幾十年以來，關于通過外科手術將嚙齒類動物的循環(huán)系統(tǒng)連接在一起的異種共生實驗已經(jīng)表明，年老動物能夠通過“共享”年輕動物的血液獲益。科學家們現(xiàn)在正致力于闡釋這一現(xiàn)象的內(nèi)在機制；同時，一些生物科技公司也熱衷于將這一研究結(jié)果運用至抗衰老療法中去。

有關“重煥新生”的作用機制尚不明確，但已有幾個主要的分子被納入考慮范圍。搬到加州大學伯克利分校后，伊瑞納·康伯伊和麥克·康伯伊證明了對生孩子以及母乳喂養(yǎng)有益的荷爾蒙——催產(chǎn)素也能夠促進肌肉干細胞在特定年齡范圍內(nèi)再生。

韋斯·克瑞實驗室詳細闡述了TIMP2使得大腦重煥生機的過程——這是另一種大量存在于年輕血漿中的血源性因素。韋格斯在哈佛大學成立了自己的研究團隊，專注于研究叫做生長分化因子11的蛋白質(zhì)（或稱為GDF11），這種因子可能會幫助改善與年齡相關的心臟疾病、神經(jīng)退化以及肌肉衰退疾病。

韋格斯還成立了一家名叫艾樂文的公司，準備測試人工生產(chǎn)出來的GDF11是否能夠幫助治療中風或其它與年齡相關的疾病。與此同時，韋斯·柯瑞伊也創(chuàng)立了阿卡赫斯特公司，這家公司則在積極準備用年輕血漿治療癡呆癥及大腦紊亂癥。

風口下的創(chuàng)業(yè)

從概念上來看，上述兩家科技前沿創(chuàng)新企業(yè)的治療策略很相像。一端是艾樂文公司的簡化論方法，嘗試通過補充單一的“促青春因子”來重現(xiàn)年輕血液的益處。從另一端來看，阿卡赫斯特公司則是依靠“配方”血漿來實現(xiàn)目標，具體來說是抽取年輕捐贈者的血液，然后整理并去除無效免疫分子。（一家叫Nugenics Research的公司已生產(chǎn)出叫做“愛麗克斯”的血液衍生專利產(chǎn)品，此項目正在有序推進。）

專家認為從科學角度來看，以上提到的兩種策略都仍不夠理想。其中一種策略過于簡單化，另外一種則過于復雜了。

明尼蘇達州大學明尼亞波斯醫(yī)學院的分子生物學家保羅·羅賓斯致力于研究衰老問題，他提出導致衰老的因素可能不止一個，而使機體組織重煥生機的因素也不會是唯一的。（羅賓斯談到了抗衰老研究的另外一個熱門領域，這個領域的研究內(nèi)容包括凈化人體正在消亡的“衰老”細胞，相關論文發(fā)表在《藥理學和毒理學年評》2021年相關主題專刊上。）“服用我們的最終成品，就將像喝下去一杯雞尾酒那么簡單。”他說——但棘手的問題在于，往這杯“雞尾酒”中加入什么成分，以及怎樣研制出相關的治療方法。

衰老的過程會涉及到幾種血源性蛋白質(zhì)，但尚不清楚其中哪一種“促老化因子”或“青春因子”能被分別抑制或激活，從而能夠在細胞層面上安全平穩(wěn)地阻止時間所帶來的變化。

不過，許多上述因子也可能在合并的過程中產(chǎn)生抵消作用，甚至特別是在長期條件下可能會帶來副作用。在提供類似阿卡赫斯特的血漿配方時，這也是需要注意的地方， 因為在這樣成分不夠明確的血漿蛋白配方中，包含400種以上類似的組分。對于這些血漿產(chǎn)品, 浙江大學海寧國際校區(qū)免疫學家迪米特·沙緹科夫說道 ：“在如今這種大家都在開發(fā)精準技術的時代，使用這種原始的方式真的挺讓人驚訝?！?/span>

阿卡赫斯特公司的高層辯解稱，早期的相關臨床數(shù)據(jù)顯示出該公司的這些血漿衍生產(chǎn)品具有潛在的治療功效。盡管可追溯的試驗數(shù)量不多，而且并不是全部都有安慰劑對照組，但這些研究仍顯示接受了血漿治療的阿爾茲海默癥及帕金森氏患者的認知功能似乎有所改善。

圖片來源：DPA PICTURE ALLIANCE / ALAMY STOCK PHOTO

異種共生實驗所帶來的抗衰老效果被鎖定在“功臣”血漿身上。血漿呈淺黃色，在血液中其占有55%的體積比。它負責將血液細胞和蛋白質(zhì)、營養(yǎng)素、維他命、礦物質(zhì)以及荷爾蒙輸送至全身各處。

不過，阿卡赫斯特打算“兩面下注”（去年，這家公司以1.46億美元被西班牙制藥公司Grifols收購）。在研究血漿萃取技術的同時，這家公司還在努力研制一種較為常規(guī)的治療藥物。

基于韋斯-克瑞和索爾·維羅達在小鼠身上的研究 ——一種在老年血液中循環(huán)的免疫信號分子可能會導致學習及記憶功能的損傷，該公司研發(fā)了一款每天服用兩次的藥片，這種藥片能夠阻斷這種分子的主要受體。此前，這款藥片在患有老年黃斑變性（極易導致失明的一種疾?。?/span>的病人身上體現(xiàn)出了積極的治療效果。同樣，帕金森氏患者身上也正進行著相關試驗。

還要過幾年，艾樂文才能開展臨床實驗來測試實驗室培育出來的GDF11在人體中的效果。但CEO馬克·艾倫對于公司的“單一歸因法”一直都很自信。盡管“促青春因子”的混合物可能更理想，馬克·艾倫承認：“至今還沒有找到可與GDF11的效果媲美的物質(zhì)。”

他說，至少在嚙齒類動物實驗模型中，這種蛋白本身就可以把中風后的腦部血管修復成年輕模式，也能促進運動控制及其他身體機能的改善。艾樂文在去年投入了1500萬美元的資金來進一步改進這種治療技術。

稀釋、稀釋

伊瑞納·康伯伊和邁克·康伯伊最初嘗試采用的是韋格斯和其他人的還原法生產(chǎn)藥物。他們找到了兩種與衰老有關的生物化學途徑，調(diào)校藥物使其應用于年老小鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在動物的大腦、肝臟以及肌肉中都顯示出“回春”跡象。

但他們也嘗試了一種更為原始的干預手段，效果似乎更好：在啟發(fā)了那些俄羅斯“生物黑客”的系列實驗中，康伯伊僅僅是用生理鹽水替代了動物體內(nèi)的一半血漿。（他們跟“生物黑客”一樣，也加進去一些白蛋白，這種蛋白質(zhì)對于保持正常的血液的液體平衡起到了至關重要的作用。）康伯伊夫婦發(fā)現(xiàn)，稀釋促衰老因子在極大程度上激活了小鼠體內(nèi)的分子轉(zhuǎn)換，進而能夠促進釋放抗衰老因子，不僅能夠幫助改善認知，而且能減少腦部的炎癥。

盡管其他研究者在給實驗小鼠輸入年輕血液時也發(fā)現(xiàn)了許多相同功效，伊瑞納·康伯伊猜測說，那些正面影響應該更多地與年老血漿被稀釋有關聯(lián)，而不是來源于供給的年輕血漿中的成分?！斑@基本表明我們?nèi)梭w并不是因為逐漸耗盡了青春因子而變得衰老，而且，我們也不會因為被注入了青春因子就變得青春煥發(fā)?！彼f。她的研究整體證明了年老血液中的循環(huán)蛋白質(zhì)帶來的負面作用，包括對青春因子的抑制作用。而這遠比通過注入年輕血液得到的分子所帶來的新生作用強大得多。

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多加速衰老的因素，但找到一一對應的解藥可不容易。相比之下，稀釋血漿可以同時降低全部因素的影響——還包括目前尚未知曉的因素。康伯伊夫婦與來自位于舊金山的加利福利亞太平洋醫(yī)學中心的血液專家多布理·奇普洛夫，聯(lián)合創(chuàng)立了一家名叫IMYu的公司，進一步研發(fā)血漿交換法。

其他一些人也認為使用年輕血液作為治療手段不太靠譜?！皩ξ襾碚f這種方法就像是把新鮮牛奶倒入變質(zhì)的牛奶，從而說牛奶變新鮮了。”艾瑞納·皮歇爾說道。此前，她曾與沙緹科夫測試過年輕血漿在年老小鼠身上呈現(xiàn)出來的抗衰老效果，發(fā)現(xiàn)年輕血漿在延長壽命以及衰老的免疫標記物方面幾乎沒有體現(xiàn)出任何效果。皮歇爾目前負責一家烏克蘭的合同研究組織伊納敏的一個應用藥學實驗室。

盡管如此，一些醫(yī)生們還在向患者提供血漿輸入服務。盡管美國食品與藥物監(jiān)督管理局曾在2019年對此類治療方式發(fā)出過警告，官方認為這種治療方法對治療衰老相關疾病“沒有證實的臨床效果”， 而且認為“患者被一群無良戲子忽悠著接受治療，然而這些以年輕捐獻者捐獻的血漿作為‘良方’或‘解藥’的治療方法根本就是夸大其詞”。

以位于佛羅里達州的亞特蘭蒂斯抗衰老研究所為代表的診所，或類似Ambrosia這種橫跨美國將血液寄給醫(yī)生的公司，還在出售16至25歲捐獻者的血漿，每次輸血的費用可達數(shù)千美元。

Ambrosia公司的一位發(fā)言人對本刊解釋稱：“輸血是經(jīng)過美國食品及藥物監(jiān)督管理局批準的，專業(yè)醫(yī)生也被允許使用已被相關部門批準通過的新的治療方法對患者進行治療?！?/span>

這位發(fā)言人補充說道：“為了向市場推廣超適應癥的治療方法，我們需要實事求是?！薄欢@家公司根本沒有公開過任何臨床數(shù)據(jù)來支撐這一言論?！把巯聻榱吮Ｗo醫(yī)生和患者的利益，我們不會對外公布實驗結(jié)果?！?/span>

面對這樣的保密措施，很多研究者，包括像韋斯·柯瑞伊和康伯伊夫婦這樣的異種共生前沿研究者都公開稱這家公司是“不道德”和“危險的”，盡管他們自己的研究直接啟發(fā)了Ambrosia的研發(fā)創(chuàng)造。（“坦白地說，”這位發(fā)言人駁斥道，“我們從媒體、科學界、制藥公司以及政府機構(gòu)各方收到的負面反饋都是不公正、不科學以及充滿惡意的?！保?/span>

（Knowable Magazine試圖聯(lián)系亞特蘭蒂斯抗衰老研究所，期待對方就自己的治療方法作出評價，但目前為止還沒有收到任何回復。他們在網(wǎng)站上的聲明中寫道：“‘年輕血漿’療法目前算作‘超適應癥’用途，而且是僅作為 “實驗性”的。幾十年以來，在全世界的各家醫(yī)院，血漿都被安全地應用于治療很多其他疾病。按照FDA的要求，我們無法對這些治療方法的有效性發(fā)表任何聲明?！保?/span>

抗衰老研究的未來

有關年輕血漿的諸多爭議尚未平息，不過，這一研究領域內(nèi)的頂級貢獻者已開始將注意力轉(zhuǎn)移到其它主題上去了。

維羅達目前在加州大學舊金山分校管理自己的實驗室，主要關注的問題之一是研究運動是如何改變血液成分，從而對抗大腦衰老的。（他在2017年的《神經(jīng)科學年評》中的一篇文章中提到了鍛煉和年輕血液都能促進大腦健康的一些證據(jù)。）盡管藍朵繼續(xù)擔任阿卡赫斯特公司的科學顧問，但他主要的商業(yè)興趣與血液并沒有任何關聯(lián)。他在2018年參與創(chuàng)辦的源泉康復治療公司，主要關注的是細胞的衰老過程，而不是循環(huán)系統(tǒng)。

另外一個尋找血液的抗衰秘密的生物科技公司——BioAge, 目前將其重心全部放在年長的人而不是年輕人的血液上。BioAge已開始與愛沙尼亞以及美國的研究中心搭檔，共同研究來自于3000多位年紀較大的人的血液樣本，其中每個人都被追蹤觀察了數(shù)十年的時間，以便及時發(fā)現(xiàn)其出現(xiàn)與年齡相關疾病的跡象。

通過比對健康的年老者和顯現(xiàn)出較早衰老跡象的人的血液樣本，該公司已經(jīng)識別出了在再生過程、免疫以及肌肉功能中出現(xiàn)的幾種分子靶標 。目前，正在進行全部三個方向的藥物在治療相關老年病方面的早期測試。

BioAge的CEO克里斯滕·福特尼說：“血液是我們了解人體健康衰老過程的窗戶，我們正嘗試從那些很健康的人身上發(fā)現(xiàn)更多?！?/span>

雖然距離讓年輕血液起到吸血鬼似的神奇功效還有十萬八千里 ，但BioAge的方法可能更容易被轉(zhuǎn)化到現(xiàn)代醫(yī)學。“對于我來說，這是抗衰老領域中的相對容易實現(xiàn)的目標，”福特尼說：“我們先來復制那些已經(jīng)起效的辦法吧?！?/span>

制版編輯 | Morgan