癌癥早診早篩固然重要，但不要迷戀滴血驗癌，華爾街當(dāng)年也被騙慘
算命祖師爺鬼谷子曾留下一句名言“經(jīng)起秋毫之末，揮之于太山之本。其施外，兆萌牙蘗之謀，皆由抵巇（xi，第一聲），抵巇隙為道”?！皫d”就是縫隙的意思，鬼谷子這看似高深的文言文，表達(dá)的其實就是“防患于未然”的觀點。
在他看來，世間萬物無一不起于秋毫之末，逐漸發(fā)展而動泰山。因此，他建議發(fā)現(xiàn)事物于疏漏，用“抵巇”之術(shù)施展計謀，解決問題之根本。而抵巇術(shù)也是對抗癌癥的重中之重。
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撰文 | 丁 零
責(zé)編 | 葉水送
漫威電影《黑豹》中的黑豹不僅是一位超級英雄，擁有各種超能力，還擁有用振金（編者注：不知振金是何物，應(yīng)該也不是漫威迷吧）制作的所向披靡的鎧甲。然而虛構(gòu)的故事終究是虛構(gòu)，2020年8月，漫威電影《黑豹》男主角查德威克·波塞曼（Chadwick Boseman）沒有電影中的超能力，因結(jié)腸癌去世，年僅43歲。
要知道，和其他激進(jìn)的癌癥相比，結(jié)腸癌要進(jìn)修成“殺手”的過程相對佛系，從良性息肉到晚期癌癥通常需要十幾年。如果在癌細(xì)胞野蠻生長、成功轉(zhuǎn)移前，通過手術(shù)將其切除掉，完全能做到治愈。
只可惜，波塞曼確診結(jié)腸癌時已是3期，和病魔抗?fàn)幗哪旰筮€是不幸離去。
圖一：結(jié)腸癌不同階段5年存活率，數(shù)據(jù)來源：JCO 36,no.4_suppl (February 01, 2018) 587-587
除結(jié)腸癌外，乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌等也都是“慢熱”的癌癥類型。當(dāng)它們?nèi)腭v人體后，擔(dān)心水土不服，先是處在觀望狀態(tài)，不敢太過囂張，所以這時候的它們比較好對付，及時發(fā)現(xiàn)危險并積極采取行動，大概率（90%以上）可壓制癌細(xì)胞，使其五年內(nèi)不會肆意蹦跶。但若等到癌細(xì)胞隱秘地轉(zhuǎn)移到其他器官，變成敵強我弱的局面，只有30%甚至更少的幸運兒能在和癌細(xì)胞五年抗戰(zhàn)中勉強存活下來（表一）[1]。如果等到癌細(xì)胞全面占據(jù)上風(fēng)再進(jìn)行攻擊，恐怕以鬼谷子的火爆脾氣，會從幾千年前穿越過來耳提面命，好好教育一番。
表一：不同階段癌癥患者的五年生存率，局部：癌癥僅限發(fā)現(xiàn)的部位；區(qū)域：擴(kuò)散到周圍組織；遠(yuǎn)發(fā)：擴(kuò)散到身體較遠(yuǎn)部位。圖片來源：CA Cancer J Clin, 2020. 70(1): p. 7-30.
所以對抗癌癥的上策無疑是抵巇之道，早一天發(fā)現(xiàn)和治療就能爭取到活下去的希望。相比而言，治療只能算是下策，畢竟面對頑固型癌癥，現(xiàn)有治療方案只能勉強延長可憐的幾年甚至幾個月的生命，還給患者造成巨大的身心痛苦。
立證完畢，那如何才能有效實踐抵巇之道？
一般來說，發(fā)現(xiàn)襁褓中的癌細(xì)胞有兩種方式，早篩和早期診斷。早篩是一種公眾健康行為，面向群體是無癥狀的普羅大眾，旨在發(fā)現(xiàn)有特定癌癥異常的個體。所以當(dāng)醫(yī)生開癌癥早篩單子，完全不需要緊張，這不代表有任何癌癥風(fēng)險的預(yù)判。
早期診斷則是針對有癌癥早期體征或癥狀的患者，以便在疾病惡化前采取行動把握治療時機窗口。醫(yī)生使用這招一般針對兩種人群，一種是患者自己察覺到身體有不可名狀的改變，比如說乳房出現(xiàn)小硬塊或者某顆小痣忽然變了模樣（表二）。
表二：癌癥常見癥狀（注釋：某些癥狀也有可能是因為其他病因），數(shù)據(jù)來源：Guide to cancer early diagnosis，世界衛(wèi)生組織
第二種是有癌癥家族史。必須強調(diào)的是并非所有癌癥都有“遺傳”功能?！斑z傳”癌癥也只是風(fēng)險高一點點而已，絕非百分之百中標(biāo)。在這里舉幾個可遺傳癌癥的例子，如果近親有乳腺癌，患癌風(fēng)險大約增加2倍[2]，直腸癌是2.24倍 [3]，肺癌的話則為1.5倍[4]。
所以哪怕有癌癥家族史，大可不必過于焦慮，做好篩檢功課即可。
雖然越早發(fā)現(xiàn)癌癥越好，全球只有三分之一左右癌癥適合早期篩檢。這還得從不同類型癌細(xì)胞的“配速”說起：
癌細(xì)胞可簡單分為“雷電型”和“龜爬型”。“雷電型”速度極快，比如胰腺癌、肺癌等，一旦發(fā)現(xiàn)就已百米沖刺快到終點，即使立刻治療也無力回天；“龜爬型”可謂實至名歸，從起跑線開始爬上好幾年可能也就跑了三分之一，所以留給醫(yī)生相當(dāng)長的偵查時間窗口，并通過治療進(jìn)一步放慢其速度，甚至直接將其從賽道揪出來，徹底中斷癌細(xì)胞的沖刺?！褒斉佬汀卑┘?xì)胞包括子宮頸癌、部分乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌等。
癌癥篩檢能真正發(fā)揮作用，讓患者受益的是針對“龜爬型”癌細(xì)胞（表三）。
表三：癌癥早期診斷指南，數(shù)據(jù)來源：世界衛(wèi)生組織
面對形形色色篩檢產(chǎn)品，無論廣告如何吹噓，但凡這兩個關(guān)鍵性指標(biāo)不給力就是賣虎皮膏藥：敏感性（sensitivity）和特異性（specificity）。敏感性指在患有癌癥群體中，發(fā)現(xiàn)陽性患者的比例，而特異性是指在未患癌癥人群中，發(fā)現(xiàn)陰性患者的比例。
用具體場景舉個例子：假設(shè)1000個人報名參加了某明星代言的知名檢測產(chǎn)品A的用戶體驗測試，其中有100個如假包換的癌癥患者。檢測結(jié)果顯示90個癌癥患者（真陽性）被成功確診，而剩余10個癌癥患者就是漏網(wǎng)之魚（假陰性）。而900個有健康碼的參試者中只有720個被診斷為健康（真陰性），剩下的180個被誤診為癌癥（假陽性）。
用簡單數(shù)學(xué)公式就可以推算出產(chǎn)品A敏感性和特異性是：
敏感性=真陽性90/（真陽性90+假陰性10）=90%
特異性=真陰性720/（真陰性720+假陽性180）=80%
敏感性高就相當(dāng)于織了張很密的大網(wǎng)，計劃打撈的大魚基本都能捕獲，但如果敏感性高，特異性低，撈上來可能還有剛放養(yǎng)的魚苗。理想狀態(tài)自然是敏感性和特異性都能逼近100%，但因為技術(shù)受限偶爾需要有所取舍。一般來說，如果漏診后果嚴(yán)重，盡量追求高敏感性，但如果誤診對病人生理心理造成嚴(yán)重影響，還是要把特異性往上調(diào)，或者配合其他診斷手段。
圖二：乳腺癌歷年死亡率，圖片來源：BMJ, 2014. 348: p. g3701
科學(xué)的生動有趣之處就在于任何一個命題都會引發(fā)無止境的辯論。
癌癥篩檢這檔子事，從邏輯上來說非常容易接受，防患于未然是全世界人們都能輕易get的小智慧。以乳腺癌為例，自從推廣早篩后，老百姓積極響應(yīng)，效果看上去也是響當(dāng)當(dāng)，死亡率確實有遞減趨勢（圖二）[5]。
看起來證據(jù)強而有力，但部分科學(xué)家選擇不迷信數(shù)字，透過現(xiàn)象看本質(zhì)，于是對近9萬人的數(shù)據(jù)進(jìn)行深入研究，發(fā)現(xiàn)美國推行乳房X射線檢查后，乳腺癌患者增加，但死于乳腺癌的人數(shù)卻沒有顯著改變[6]。
我們由此可以推導(dǎo)一種可能性是新的治療方案發(fā)揮了作用，但也有可能是因為一些并無生命危險的“癌癥”患者被“過度診斷”，人為地拔高了發(fā)病率。
事實上，“過度診斷”在多種癌癥類型中都存在（表三），但部分癌癥類型雖然有過度診斷，但篩查獲益已得到普遍認(rèn)可，比如結(jié)直腸癌（死亡率降低26-31%）和宮頸癌（死亡人數(shù)減少70%）[7]。
表三：過度診斷率，圖片來源：Nat Rev Cancer, 2019. 19(6): p. 349-358
此外，有關(guān)前列腺癌的研究更是直接質(zhì)疑了癌癥篩查存在的意義。一項長達(dá)13年隨訪發(fā)現(xiàn)老實檢測PSA（前列腺癌指標(biāo)）的群體死亡率為3.7例/萬人年，而沒有做篩檢的群體只有3.4例/萬人[8]，統(tǒng)計學(xué)上沒有任何顯著差異，進(jìn)一步佐證了貌似PSA篩檢前列腺癌除了浪費錢，并沒啥用。另一組大規(guī)模的研究倒是發(fā)現(xiàn)篩檢組死亡率下降了20%。20%是不是聽起來很誘人，但深究下來其實獲益并沒有那么樂觀，因為從絕對值來看兩組間的實際死亡率之差僅為0.71‰，也就是說每篩選1410人才能減少1例死亡[9]。
做不做篩檢，歸根結(jié)底面對的選擇其實是如果代價是生命，是否愿意承擔(dān)1410分之一的風(fēng)險？
當(dāng)然過度診斷還有一些周邊后果。被過度診斷得“癌癥”的患者，光這份驚嚇一般人也扛不住，還得支付高額的醫(yī)療費用。面對兩難境地，中國傳統(tǒng)文化提倡“兩害相權(quán)取其輕”，西方文化附議道，“better safe than sorry”。
癌癥篩檢可簡單分成兩類，第一類相當(dāng)粗暴，要么用X光一通掃射，比如肺癌和乳腺癌；要么就是從消化道的頭部或者尾部塞一根裝了攝像頭的管子，在身體里東拐西拐橫沖直撞，表演了一場刺激的過山車，不打麻藥一般人都遭不起這罪，比如胃鏡和腸鏡。當(dāng)然，現(xiàn)在已有了“膠囊消化道鏡”的黑科技，也就是膠囊里裝一臺相機，患者吞下去后，膠囊作為觀光客，一路邊走邊拍，實時直播。但畢竟技術(shù)還不夠成熟，費用也不是那么親民。
另一類屬于溫和型，統(tǒng)稱“液體活檢”，用于發(fā)現(xiàn)腫瘤分泌到血液的標(biāo)記物，比如上文提到的PSA，還有體檢單比較常出現(xiàn)的AFP（肝癌）、CEA（結(jié)直腸癌、乳腺癌等）、CA199（消化道癌等）、CA125（卵巢癌等）。和第一類篩檢不同，液體活檢只需拳頭一握，小針一扎，鮮血一采，眨眼功夫就完事。因此自從問世以來，深受追捧。
于是，江湖上也就有了“一滴血”的傳說。
“一滴血”最近一次大規(guī)模出沒應(yīng)該是2019年的日本。先是六月份東麗工業(yè)株式會社研發(fā)出“一滴血”檢測多種癌癥的方法，宣稱準(zhǔn)確率超過95%，最早能在2020年獲批上市[10]。接下來東芝公司也公開了一款用微量血液即可檢測十三種癌癥的新儀器，費用低于2萬日元，準(zhǔn)確率可達(dá)99%[11]。
歷史總是驚人的相似：“一滴血”掌門人伊麗莎白·霍爾姆斯也曾宣稱她已參透“一滴血”獨門秘訣，只需從指尖取一滴血，就可以檢查出200多項血液指標(biāo)，并“滴血成金”成為全世界最年輕的女性億萬富翁。寶座還沒坐熱，普利策新聞獎記者約翰·卡雷魯（John Carreyrou）發(fā)表了紀(jì)實文學(xué)《壞血》（Bad Blood），揭露霍爾姆斯匪夷所思的曠世騙局，將其拉下神壇， “一滴血”門派也就此消身匿跡。
圖四：伊麗莎白·霍爾姆斯
那日本的“一滴血”是否又是鬧劇一場？還是有希望重振門派？
先回顧一下知識點，篩檢的兩個核心指標(biāo)靈敏性和特異性在報道中并沒有提及，而是用了一個模凌兩可的“準(zhǔn)確度”。如果報喜不報憂，其中一個達(dá)到了90%以上，另一個因為不及格沒有公布，那就得打個折扣。
其次，兩個研究都是通過發(fā)現(xiàn)特殊的微小RNA作為識別癌癥的標(biāo)記。微小RNA確實和癌細(xì)胞息息相關(guān)，但一滴血里只有非常微量的微小RNA，就意味需要賣力放大檢測信號，放大過程中難免會失真出錯。更迷惑的是，微小RNA的具體信息沒有提供，更是無從查證。
當(dāng)然，“一滴血”層出不窮的可疑事件并不能污名化液體活檢?？孔V的液體活檢一般來說，絕不會草率用“一滴血”的噱頭來吸引消費者，扯虎皮做大旗；同時會提供靈敏性和特異性，而不是用“準(zhǔn)確度”一言蔽之，并發(fā)表詳細(xì)數(shù)據(jù)虛心接受同行審評（Peer-review）。
舉個正面例子：
CancerSEEK液體活檢技術(shù)首次曝光起點就很高[12]，發(fā)表在國際頂級期刊《科學(xué)》，可針對八種癌癥（注意關(guān)鍵詞，不是夸張的“N種癌癥”，也不是某些廣告語里模糊的“多種”），其中位敏感性達(dá)70%，部分癌癥，比如卵巢癌高達(dá)98%（圖五）。要知道卵巢癌迄今為止還沒有有效的早期診斷方案。
圖五：CancerSEEK敏感性，數(shù)據(jù)來源：Science, 2018. 359(6378): p. 926-930
更喜大普奔的是，特異性達(dá)到了99%以上：在針對812名無癌癥史健康人檢測中，僅出現(xiàn)7例“誤診”（假陽性）。需要強調(diào)的是，CancerSEEK絕不是天花亂墜的“一滴血”，而是值得信賴的7.5毫升。
和CancerSEEK類似的還有Galleri等正在進(jìn)行臨床驗證的產(chǎn)品，但投放市場還需要一段時間，距離“一滴血”這個美好的愿景還有相當(dāng)?shù)木嚯x。
“一滴血”傳說外，各種不靠譜的類似宣傳層出不窮，比如 “一泡尿測N種癌癥”，“一嘴哈喇子測N種癌癥”，“一口氣測N種癌癥”等等，不得不佩服這些腦洞大開，思路清奇的文案。若干年后夢想走進(jìn)現(xiàn)實也不是不可能，但現(xiàn)階段只要是廣告里有N這個字眼，還是得留個心眼。
畢竟，N可以是牛掰，也指不定是Nuts（神經(jīng)?。?/span>。
癌癥篩檢代言人安吉麗娜·朱莉（Angelina Jolie）曾目睹母親被乳腺癌折磨，便早早整了個BRCA基因檢測，并發(fā)現(xiàn)確實攜帶基因突變。為了規(guī)避乳腺癌風(fēng)險，在2013年5月宣布接受預(yù)防性雙側(cè)乳腺切除手術(shù)，瞬間上了熱搜。
一波激起千層浪，許多女性趨之若鶩接受了BRCA的檢測，引發(fā)了“安吉麗娜效應(yīng)”。研究表明在朱莉宣布手術(shù)后十五天內(nèi)，紐約BRCA檢測率飆升64%[13]，其中不乏無乳腺癌或者卵巢癌家族史的低風(fēng)險人群。要知道保險公司只會給高風(fēng)險人群買單，低風(fēng)險的“紐約客”們?yōu)榱俗烦绷?，還得自掏3千美元腰包買個明星同款診斷。
圖五：2013年5月14日朱莉社論前后日BRCA測試率，圖片來源：BMJ, 2016. 355: p. i6357.
朱莉本意是激勵女性尋求癌癥篩檢，卻因為偶像光環(huán)太過耀眼，導(dǎo)致了盲目效仿沖動消費。這個小故事也給我們提個醒，在這個“談癌色變”的時代，警惕的同時保持理性也很重要。
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作者簡介
丁零，生物化學(xué)博士，青年寫作者。曾就職霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所及MD安德森癌癥中心，現(xiàn)從事咨詢行業(yè)。
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參考文獻(xiàn)
制版編輯 | Morgan
