令各國(guó)大驚失色的新冠病毒變異，會(huì)影響疫苗效果嗎？
英國(guó)曼徹斯特的一幅壁畫(huà)描繪的一位護(hù)士 Unsplash/Matthew Waring
撰文丨戴 威 唐金藝
責(zé)編丨陳曉雪
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因新出現(xiàn)的新冠病毒（SARS-CoV-2）變異，英國(guó)政府于12月19日宣布對(duì)包括倫敦在內(nèi)的英格蘭東南部施行4級(jí)封鎖，這意味著這些區(qū)域的人們必須待在家里，即使圣誕節(jié)也不能與其他家庭的人聚會(huì)。
這一新的變異主要是新冠病毒S蛋白受體結(jié)合區(qū)域（RBD）中的關(guān)鍵氨基酸突變N501Y。已有研究表明，這使得新冠病毒更容易與人的受體ACE2結(jié)合，從而使其具備加快新冠病毒傳播的潛力。
倫敦大學(xué)國(guó)王學(xué)院病毒學(xué)家斯圖亞特·尼爾（ Stuart Neil）表示，幾周前這種變異病毒只與10%~15%的病例有關(guān)，而在上周，已占到倫敦病例的60%。
英國(guó)在12月2日結(jié)束了為期四周的第二次封城，但新增感染人數(shù)在11月末的短暫回落后快速攀升。12月20日，英國(guó)單日新冠確診人數(shù)達(dá)到35928人，已超過(guò)第二次封城前的峰值，并達(dá)到疫情以來(lái)最高點(diǎn)。圖為英國(guó)政府統(tǒng)計(jì)的單日新冠新增確診人數(shù)（左）與死亡人數(shù)（右）。圖源：https://coronavirus.data.gov.uk/
12月13日，英國(guó)近60個(gè)地方部門確認(rèn)有1108例病例感染的是產(chǎn)生了這種變異的新冠病毒，而實(shí)際感染人數(shù)可能高得多。
那么，這一新的變異意味著什么？對(duì)目前的疫情防控有何影響？會(huì)影響到即將上市的新冠疫苗的效果嗎？
作為RNA病毒，新冠病毒出現(xiàn)新變體并不奇怪。
“病毒基因突變是永恒的，我們所能檢測(cè)到的變異都是能成功存活和傳播的病毒?！毖芯抗跔畈《径嗄甑闹锌圃何錆h病毒研究所研究員石正麗表示。
從第一條新冠病毒基因組序列上傳至數(shù)據(jù)庫(kù)開(kāi)始，研究者一直都在實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)新冠病毒的演化情況。
一般來(lái)說(shuō)，一個(gè)新變體受到關(guān)注，要么是循環(huán)的頻率突然變高，如歐洲的D614G變體，后續(xù)的實(shí)驗(yàn)證據(jù)也表明感染性確實(shí)增強(qiáng)；要么就是臨床特征明顯改變，如早期新加坡的ORF8缺失變體，后續(xù)的實(shí)驗(yàn)表明該變體的致病性變?nèi)酢＿@些臨床變化肉眼可見(jiàn)，但其誘導(dǎo)的免疫學(xué)特征是否改變則需要更多的實(shí)驗(yàn)來(lái)證明。從目前大多數(shù)新冠病毒毒株的突變程度來(lái)看，誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)并未發(fā)生明顯改變。
本次英國(guó)的新冠病毒新變體，就是通過(guò)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)的。根據(jù)其突變特征，在系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)中被劃分為一個(gè)新的支系 B.1.1.7。在過(guò)去的四周，該譜系頻率迅速升高并在英國(guó)地區(qū)持續(xù)擴(kuò)散。
最早的兩株，一株來(lái)自2020年9月20日的肯特，另一株來(lái)自2020年9月21日的大倫敦區(qū)。到2020年12月初，英國(guó)持續(xù)檢測(cè)到B.1.1.7譜系感染，截至12月15日，B.1.1.7譜系共上傳了1623個(gè)基因組序列，其中519個(gè)在大倫敦區(qū)，555個(gè)在肯特，545個(gè)在英國(guó)其他地區(qū)（包括蘇格蘭和威爾士），還有4個(gè)在其他國(guó)家。
“沒(méi)有數(shù)據(jù)顯示這是由國(guó)外帶進(jìn)來(lái)的”，伯明翰大學(xué)微生物基因組學(xué)和生物信息教授尼克·羅曼（Nick Loman）認(rèn)為，“它可能是在英國(guó)內(nèi)部演變出來(lái)的?！?/span>
B.1.1.7譜系的系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)及突變位點(diǎn)
對(duì)于新冠病毒來(lái)說(shuō)，突變隨著時(shí)間的推移，以基本恒定的速度積累（約為每月1-2次突變），目前大部分毒株與原始毒株相比的突變一般為數(shù)個(gè)，但B.1.1.7譜系積累的突變位點(diǎn)很多，主要有6個(gè)同義突變、14個(gè)非同義突變和3個(gè)缺失突變，演化速度異常，與根部的距離較遠(yuǎn)。
目前還不知該譜系的來(lái)源，有推測(cè)可能是由于免疫缺陷患者的慢性感染或藥物，如康復(fù)患者血漿或瑞德西韋等選擇壓力產(chǎn)生的，此前也有證據(jù)顯示選擇壓力會(huì)導(dǎo)致SARR-CoV-2演化速度加快。
B.1.1.7譜系（藍(lán)色）及系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)中的外群譜系（棕色）序列遺傳距離對(duì)采樣日期的回歸分析
具體來(lái)說(shuō)，英國(guó)新變異的毒株，發(fā)生了哪些變化？
在B.1.1.7譜系S蛋白的突變中，最值得注意的突變位點(diǎn)是RBD（受體結(jié)合區(qū)域）中的關(guān)鍵氨基酸突變N501Y，這個(gè)位點(diǎn)尤其重要。今年7月30日，中國(guó)科學(xué)家周育森等人發(fā)表在Science的研究表明，新冠病毒適應(yīng)和感染野生型小鼠，正是因?yàn)橛辛诉@個(gè) N501Y突變。該突變大大增加了RBD與受體ACE2的親和力，能使本來(lái)不感染小鼠的新冠病毒毒株變得能夠感染小鼠。
而今年9月發(fā)表在 Cell 的一篇論文則顯示，美國(guó)福瑞德·哈金森癌癥研究中心和華盛頓大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，新冠病毒受體結(jié)合區(qū)域相當(dāng)多的氨基酸突變?cè)鰪?qiáng)了與ACE2結(jié)合的能力，其中就預(yù)測(cè)了位點(diǎn)N501F/T的突變?cè)鰪?qiáng)與人ACE2親和力，但他們當(dāng)時(shí)并沒(méi)有證據(jù)表明正在流行的毒株產(chǎn)生了這些突變。
另一個(gè)值得關(guān)注的突變位點(diǎn)是N端結(jié)構(gòu)域（NTD）中的H69和V70缺失突變（69-70del），這一變體最早在7月份出現(xiàn)，英國(guó)、荷蘭、澳大利亞也均出現(xiàn)過(guò)，后來(lái)在丹麥的水貂中頻繁出現(xiàn)而引起廣泛關(guān)注，其中水貂中常伴隨Y453F共同出現(xiàn)，而在人類中則常伴隨N439K共同出現(xiàn)。有研究表明，69-70del突變會(huì)逃逸一些單克隆抗體的中和作用，也可能會(huì)降低部分血清的中和敏感性。
S蛋白中的P681H突變可能也對(duì)病毒特征有潛在影響，這一位點(diǎn)緊鄰S蛋白的S1/S2 Furin裂解位點(diǎn)，F(xiàn)urin裂解位點(diǎn)對(duì)新冠病毒感染宿主細(xì)胞至關(guān)重要，所以推測(cè)P681H對(duì)新冠病毒的感染性也可能有所影響，但目前還沒(méi)有明確的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。此外，S蛋白中的其他突變位點(diǎn)推測(cè)對(duì)功能影響不大，尚未引起關(guān)注。
除了S蛋白外，ORF8中的Q27stop突變使ORF8蛋白提前編碼結(jié)束，失去功能。在大流行早期，全球范圍內(nèi)分離出多個(gè)ORF8缺失突變毒株，也有多項(xiàng)研究對(duì)其闡述過(guò)，該毒株在人類原代氣道細(xì)胞中輕微影響復(fù)制，并且與較輕的臨床感染和較少的感染后炎癥有關(guān)，即致病性有所減弱。
截至目前，其他的突變位點(diǎn)尚未得到明確的描述。重要的是，考慮到這一新變體包含多個(gè)突變位點(diǎn)，所以其具體功能應(yīng)考慮所有突變位點(diǎn)的綜合結(jié)果，目前還未有確切的證據(jù)證明這一新變體對(duì)病毒學(xué)和免疫學(xué)特性有何影響。
有科學(xué)家認(rèn)為，以英國(guó)的形勢(shì)來(lái)看，很有可能像D614G變體一樣大大增強(qiáng)傳染性，是否影響致病性和免疫逃逸等因素還需后續(xù)更多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。
值得注意的是，目前領(lǐng)先的疫苗大多采用S蛋白作為免疫原，包含多個(gè)抗原表位，誘導(dǎo)多克隆抗體血清，即使有些突變位點(diǎn)能夠逃逸單克隆抗體，也不會(huì)對(duì)整個(gè)血清的中和性有很大影響。例如，上述Science的論文顯示，有 N501Y突變的毒株仍然能被新冠病毒RBD特異性中和抗體中和。
有評(píng)論認(rèn)為，研究者仍應(yīng)時(shí)刻注意監(jiān)測(cè)病毒演化，以確保對(duì)預(yù)期外的突變情況迅速做出反應(yīng)，如加大隔離力度或更新疫苗等。
復(fù)旦大學(xué)病原微生物研究所所長(zhǎng)姜世勃告訴《知識(shí)分子》，“疫苗和抗體的開(kāi)發(fā)商應(yīng)該盡快用這些突變毒株來(lái)測(cè)試一下，看他們研發(fā)的抗體或疫苗誘生的抗體是否照樣有效？如果不能有效地的中和這些突變株的話，急需研發(fā)更高效、更廣譜的第二代抗新冠疫苗和抗體。”
姜世勃還指出，應(yīng)盡快研究突變毒株的致病性是否增強(qiáng)。如果致病性也增強(qiáng)，應(yīng)相應(yīng)地調(diào)整治療方案。
最早發(fā)現(xiàn)新冠病毒新變體的英國(guó)，立刻投入到了新一輪的疫情防控。
從12月20日起，倫敦在內(nèi)的英格蘭東南部管控升級(jí)至4級(jí)封鎖。相比于此前的3級(jí)措施，新管控下非必要商店、理發(fā)店、健身房等娛樂(lè)場(chǎng)所全部關(guān)閉，除了教育、照顧孩子、鍛煉、購(gòu)物或無(wú)法居家辦公的原因，在此區(qū)域的人要盡量居家，不同家庭不能聚集，只允許一對(duì)一的公共場(chǎng)合會(huì)面。
這些防控措施將持續(xù)到12月30日，英國(guó)政府屆時(shí)將再次做出評(píng)估。對(duì)英國(guó)來(lái)說(shuō)，這意味著今年封鎖區(qū)的圣誕節(jié)將沒(méi)有聚會(huì)、圣誕集市和盛大的Boxing Day購(gòu)物狂歡。而封鎖區(qū)之外的地區(qū)會(huì)在原管控措施下，在12月25日圣誕節(jié)這天放松管制。
在英國(guó)之外，多國(guó)已宣布禁止或暫停來(lái)自英國(guó)的人員入境。
12月20日，荷蘭首先宣布對(duì)英旅行禁令，將至少持續(xù)至2021年1月1日。此外，德國(guó)、愛(ài)爾蘭、比利時(shí)、奧地利、瑞士、葡萄牙、芬蘭、克羅地亞、保加利亞、意大利、瑞典、羅馬尼亞、愛(ài)沙尼亞、拉脫維亞、立陶宛、加拿大、印度、以色列、伊朗、沙特阿拉伯、土耳其、摩洛哥、薩爾瓦多、哥倫比亞和科威特等國(guó)也宣布了不同程度的對(duì)英旅行禁令。
與英國(guó)隔海相對(duì)的法國(guó)，則從12月20日23時(shí)（GMT）起暫停來(lái)自英國(guó)的客運(yùn)和貨運(yùn)48小時(shí)。此決定也將影響連接英國(guó)肯特郡與法國(guó)的海底隧道，該隧道通行歐洲之星火車和英國(guó)進(jìn)口食品及日常用品的貨車。法國(guó)半夜封邊境的消息一出，英國(guó)肯特郡港口陷入混亂。
英國(guó)衛(wèi)生部長(zhǎng)馬特·漢考克（Matt Hancock）認(rèn)為，英國(guó)國(guó)內(nèi)限制措施可能將持續(xù)數(shù)月，直到疫苗全面接種。
目前，英國(guó)已采購(gòu)4000萬(wàn)支輝瑞疫苗，在老人和醫(yī)療工作者中優(yōu)先接種。12月21日，英國(guó)交通部長(zhǎng)格蘭特·沙普斯（Grant Shapps）在接受《天空新聞》采訪時(shí)表示，法國(guó)的貨運(yùn)禁令不會(huì)對(duì)英國(guó)的疫苗接種產(chǎn)生任何影響。
雖然這些報(bào)道的變異可能并不會(huì)影響到現(xiàn)有疫苗的效果，但如何與新冠病毒共處，如何應(yīng)對(duì)新冠病毒可能產(chǎn)生的其他變異，對(duì)于各國(guó)來(lái)說(shuō)還是一個(gè)持續(xù)的考驗(yàn)。
“要么全球共同努力圍追堵截，加上疫苗，像消滅天花病毒和脊髓灰質(zhì)炎病毒一樣清除它，但是要以犧牲經(jīng)濟(jì)為代價(jià)。要么用溫和的隔離方式，像流感病毒一樣和它共存?！?關(guān)于人類與新冠病毒的未來(lái)，石正麗向《知識(shí)分子》分析道。
“兩難在于，全球處理疫情的方式?jīng)]有達(dá)成共識(shí)?！?她補(bǔ)充說(shuō)。
參考文獻(xiàn)
制版編輯 | 盧卡斯
新冠病毒是變異嗎？世界科學(xué)家們，你們?cè)诤λ廊?，這不是變異，這是病毒的原體，之前的是原體強(qiáng)迫體(囚型體)，強(qiáng)迫體附依在地球表面，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的適應(yīng)調(diào)理后恢復(fù)了原狀，快速蘇醒活動(dòng)，它正在吸入營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充體能，一旦恢復(fù)了體能，那就瘋狂傳播及繁殖后代，在這里注重一下，毒殊體是地球最古老的主體物，人類是地球現(xiàn)在的主體物，兩者只存其一，知己知彼戰(zhàn)無(wú)不勝，我了解它的一切，但我必守天意，保護(hù)地球，，，，，，