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撰文 | 柴逸涵

責(zé)編 | 劉楚

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2021年3月，全國愛衛(wèi)辦、健康中國辦公室發(fā)布 “健康城市” 計劃，正式把宮頸癌防治納入考核指標(biāo)。

“健康中國” 行動具體目標(biāo)包括：至2025年底，在試點地區(qū)常住人口實現(xiàn)15歲前適齡女孩的人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗人群接種覆蓋率＞90%、在35歲和45歲接受高精度宮頸癌篩查的比例＞70%、宮頸癌及癌前病變患者規(guī)范治療率＞90%。

目前，國內(nèi)15個健康中國行動創(chuàng)新模式試點城市中，內(nèi)蒙古鄂爾多斯、廣東深圳、四川成都、江蘇無錫、山東濟(jì)南、福建廈門等6個城市都已啟動或宣布啟動HPV疫苗免費接種項目。

這距離我國宣布將全力支持世界衛(wèi)生組織（WHO）提出的《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》僅一年時間，但由于負(fù)擔(dān)重、起步晚，據(jù)國家癌癥中心、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院流行病學(xué)室主任趙方輝教授團(tuán)隊今年在 BMC Medicine 雜志上發(fā)表的研究文章顯示，通過對國內(nèi)宮頸癌防控現(xiàn)狀進(jìn)行量化分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前我國離消除宮頸癌的目標(biāo)存在巨大差距，如不改變防控策略，在宮頸癌發(fā)病率快速增長的背景下實現(xiàn)消除目標(biāo)幾乎不可能 [2]。

正如腫瘤流行病學(xué)家喬友林所言，一方面社會對于HPV疫苗的認(rèn)可度很高，甚至自費接種常出現(xiàn) “一苗難求” 的現(xiàn)象；另一方面HPV 疫苗的組織實施策略都集中于城市及學(xué)校，而農(nóng)村地區(qū)尤其是人口分散的邊遠(yuǎn)地區(qū)的需求則大多未被充分重視。

作為健康中國創(chuàng)新模式試點城市之一，自2020年9月份起廈門市率先在全省范圍內(nèi)為學(xué)籍在廈門的13周歲至14周歲半的在校女生，實施為期三年的國產(chǎn)二價宮頸癌疫苗自愿免費接種。

2021年4月，內(nèi)蒙古自治區(qū)鄂爾多斯全市HPV疫苗免費接種項目正式啟動，各旗縣根據(jù)安排陸續(xù)開始接種工作，組織該市13～18歲女性免費接種三針HPV疫苗，民眾僅需繳納接種服務(wù)費，即可在本市定點醫(yī)療機(jī)構(gòu)實施接種。作為全國早期開展宮頸癌篩查預(yù)防的地區(qū)之一，鄂爾多斯市在2020年就在準(zhǔn)格爾旗率先開展了 “關(guān)愛女生健康進(jìn)校園” 項目，截至今年4月，在準(zhǔn)格爾旗將近一萬名13～18歲女生中，已有近85%的人免費接種了HPV疫苗。

濟(jì)南市也明確提出，將于2025年實現(xiàn)以下目標(biāo)：15歲之前適齡女孩HPV疫苗接種率達(dá)到90%以上，35～45歲婦女宮頸癌規(guī)范篩查覆蓋率達(dá)到70%以上，宮頸癌及癌前病變規(guī)范治療率達(dá)到90%以上。

今年10月，廣東省印發(fā)《廣東省適齡女生人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗免費接種工作方案（2022—2024年）》，指出將自2022年9月起，將對具有廣東省學(xué)籍、9月起新進(jìn)入初中一年級未接種過HPV疫苗的14周歲以下女生進(jìn)行HPV疫苗免費接種。

11月15日，成都市多部門下發(fā)《成都市宮頸癌綜合防控HPV疫苗接種實施方案（2021年版）》。方案明確，對于當(dāng)年13-14歲的在校女學(xué)生，學(xué)生家長（監(jiān)護(hù)人）可以在國產(chǎn)/進(jìn)口雙價和進(jìn)口四價HPV疫苗中自主選擇，由財政資金給予600元/人的疫苗接種補(bǔ)助，補(bǔ)助后的疫苗費差額和疫苗接種服務(wù)費（20元/劑）由受種者家長（監(jiān)護(hù)人）承擔(dān)。

11月22日，江蘇生無錫市發(fā)布《無錫市適齡女生HPV疫苗群體性免疫實施方案》，將通過HPV疫苗群體性免疫策略的實施，實現(xiàn)市區(qū)常住人口中初二年級女生HPV疫苗接種率達(dá)90%以上。預(yù)計政府每年將為HPV疫苗免費接種投入近1000萬元，該項目也將列入2022年政府為民辦實事項目。

除了預(yù)防接種在各地相繼被納入免疫規(guī)劃，HPV疫苗在生產(chǎn)研發(fā)上也進(jìn)展迅速。

2021年10月18日，世衛(wèi)組織官方網(wǎng)站公布的信息顯示，由廈門萬泰滄海生物技術(shù)有限公司制造生產(chǎn)的二價HPV疫苗（商品名 “馨可寧”）獲得世衛(wèi)組織預(yù)認(rèn)證，成為首個獲得該認(rèn)證的由中國生產(chǎn)的宮頸癌疫苗產(chǎn)品。

2020年，馨可寧的獲批上市使得疫苗短缺情況有所改善。據(jù)中國食品藥品檢定研究院數(shù)據(jù)測算，該疫苗累計批簽發(fā)約350萬支。對9～14歲人群來說，相比此前已獲批的HPV疫苗，馨可寧只需要接種兩針劑，成為國內(nèi)唯一獲批二針法的HPV疫苗。發(fā)表在《中國科學(xué)：生命科學(xué)》的相關(guān)臨床試驗數(shù)據(jù) [3] 顯示，9～14歲女性接種兩劑HPV疫苗后，血清陽轉(zhuǎn)率達(dá)到了100%，并且抗體水平高于接種三劑的18～26歲成年女性。

接種劑次的減少，除了在接種程序上更為方便外，也對疫苗短缺情況起到一定的緩解效果。換言之，在同等產(chǎn)量的情況下，兩針劑讓更多女性能夠得到疫苗保護(hù)。

2021年10月17日，北京神州細(xì)胞生物技術(shù)集團(tuán)股份公司自主研發(fā)的全球首個14價HPV疫苗SCT1000臨床II期研究于順利啟動。SCT1000覆蓋WHO認(rèn)定的全部12個高危致癌的HPV病毒型和2個導(dǎo)致尖銳濕疣的HPV病毒型，對宮頸癌的保護(hù)性預(yù)計累計增加到96%。

除此之外，很多疫苗廠商的疫苗也都相繼投入臨床研究。截至今年4月，國內(nèi)共有9家企業(yè)申報的18項HPV疫苗獲批可以進(jìn)行臨床試驗，包含 2價、3價、4價、6價、 9價、11價和14價HPV疫苗產(chǎn)品，其中9價以上疫苗臨床試驗申請就有8個。

然而，中國作為世界人口第一大國，是宮頸癌新發(fā)病例最多的國家，情勢依然非常嚴(yán)峻，宮頸癌防治任務(wù)任重道遠(yuǎn)。

宮頸癌（cervical cancer）是導(dǎo)致女性癌癥相關(guān)死亡的第四大常見原因。據(jù)估計，2020年，全球約有60.4萬新確診病例，34.2萬人死亡 [4]。

人乳頭瘤病毒（HPV）是世界范圍內(nèi)一組極為常見的病毒，有100多種類型，其中至少有14種可引起癌癥。而宮頸癌是迄今為止最常見的與人乳頭狀瘤病毒有關(guān)的疾病，幾乎所有的宮頸癌病例都可以追溯到人乳頭狀瘤病毒感染。

2006年，默沙東公司和葛蘭素史克公司生產(chǎn)的宮頸癌疫苗面世，一年之內(nèi)，包括美國、英國、加拿大和澳大利亞等在內(nèi)的80個國家先后批準(zhǔn)了這種疫苗的使用。

《英國醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ）于2019年4月發(fā)表的一項研究[5]發(fā)現(xiàn)，對年齡在12～13歲的蘇格蘭女孩進(jìn)行HPV疫苗常規(guī)接種，可以顯著降低她們宮頸疾病發(fā)病率，特別是16型和18型HPV的患病率從30.0%（95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）26.9~33.1）大幅降低到4.5%（95%CI 3.5~5.7），疫苗有效性為89.1%（95%CI 85.1~92.3）。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，即便是未接種疫苗的婦女，宮頸疾病發(fā)病率也有所減少，原因可能是由于群體保護(hù)的效應(yīng)。據(jù)研究 [6] 顯示，自2008年開始接種HPV疫苗之后，蘇格蘭的HPV病毒感染水平已經(jīng)下降了90%，或?qū)⑹固K格蘭婦女的宮頸癌病例減少90%。

今年11月發(fā)表于《柳葉刀》的研究 [7] 再次證明，在英國，開始于2008年的HPV疫苗接種計劃取得了成功，數(shù)據(jù)表明接種疫苗的人群中宮頸癌的發(fā)病率大幅降低，進(jìn)一步支持了疫苗的有效性。具體而言，在12～13歲（首次性行為之前）接種HPV疫苗，宮頸癌發(fā)病率比之前未接種疫苗的幾代人降低87%；在14～16歲時接種疫苗，宮頸癌發(fā)病率降低62%；在16～18歲時接種，發(fā)病率降低34%。

2018年發(fā)表在 Clinical Infectious Diseases 上的一項研究 [8] ，對丹麥、冰島、挪威和瑞典四個北歐國家的四價HPV疫苗的長期有效性進(jìn)行了長達(dá)12年的隨訪考察。數(shù)據(jù)顯示，HPV疫苗的有效性至少在10年內(nèi)都保持在90%以上，并且，隨著時間的推移，疫苗呈現(xiàn)繼續(xù)有效的趨勢。

在HPV疫苗上市十多年之后，其有效性和安全性已經(jīng)獲得了多項研究的證明，因此世界衛(wèi)生組織（WHO）始終呼吁各國將HPV疫苗納入免疫規(guī)劃范疇，即給適齡女性免費接種HPV疫苗。

多項研究發(fā)現(xiàn)，在HPV的感染途徑中，男性也扮演了極其重要的角色。

HPV廣泛存在于男性的生殖道中，尤其是前列腺——它也是造成前列腺癌的原因之一 [9]。除此之外，HPV病毒還會引起男性的其他相關(guān)癌癥，包括口咽癌、肛門癌、陰莖癌和生殖器疣等。

美國疾病防御和控制中心的數(shù)據(jù)顯示，在美國，人乳頭狀瘤病毒相關(guān)癌癥新增病例中，平均每年有約2.1萬女性和1.5萬男性。男性病例中，79.7%因HPV罹患口咽癌，14.2%患肛門癌，6.1%患陰莖癌。

男性接種HPV疫苗不僅可以保護(hù)自己不被感染和引發(fā)相關(guān)疾病，而且可以降低攜帶病毒的幾率，更有助于保護(hù)女性。

所以，一些國家也把男性納入接種范圍。2011年，美國開始為11～12歲男孩接種。2019年，英國政府宣布HPV疫苗接種計劃覆蓋范圍將從女孩擴(kuò)展至男孩。[11]

與所有疫苗一樣，HPV疫苗的接種覆蓋率也呈現(xiàn)著不均衡的態(tài)勢，在發(fā)達(dá)國家之外的許多國家和地區(qū)，HPV疫苗依然未能免費，甚至因為產(chǎn)量的問題使得自費接種也 “一苗難求”。

2020年11月，世界衛(wèi)生組織啟動《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》，宣布全球194個國家將共同尋求在2030年實現(xiàn)90%的女孩在15歲前完成HPV疫苗接種、70%的婦女在35歲和45歲之前接受高效檢測方法篩查和90%確診宮頸疾病的婦女得到治療的計劃目標(biāo)。這是全球范圍內(nèi)首次承諾將力爭消除一種癌癥。

截至日前，全球已有110個國家和地區(qū)，包括盧旺達(dá)等部分低收入國家，將HPV疫苗納入國家免疫規(guī)劃（免費接種），超過75個國家和地區(qū)對9～14歲女孩采用兩劑次免疫程序。在疫苗接種覆蓋率高的國家和地區(qū)，HPV感染率和宮頸癌前病變的發(fā)病率下降達(dá)到90%。

雖然消除宮頸癌的措施已得到研究充分證實，但其仍未在世界上疾病負(fù)擔(dān)高的區(qū)域得到廣泛實施。在低收入和中等收入國家，宮頸癌的發(fā)病率幾乎是高收入國家的兩倍，死亡率更甚，是高收入國家的三倍。

我國也面臨諸多挑戰(zhàn)，包括個人對宮頸癌的防治意識不強(qiáng)、疫苗價格過高、人口基數(shù)大導(dǎo)致疫苗供應(yīng)不足、區(qū)域經(jīng)濟(jì)與衛(wèi)生水平發(fā)展不平衡、預(yù)防與治療條件有限等 [12]。

大眾對于未知發(fā)生的事情存在普遍的僥幸心理，更多人選擇生病之后治病，而不是提前接種預(yù)防。疫苗的過高價格也讓不少人望而卻步。最突出問題則是疫苗供應(yīng)嚴(yán)重不足。

在此之前，世界上第一支HPV疫苗在中國上市的時間比國外整整晚了10年。

2017年，中國加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH），并開始接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)。2018年，九價HPV疫苗也作為第一批以境外臨床試驗數(shù)據(jù)遞交并審批通過的進(jìn)口藥物。

而在此之前，所有進(jìn)口藥物必須在中國本地人群開展臨床試驗，跨國藥企葛蘭素史克（GSK）和默沙東分別在2008年底和2009年才開始在中國招募臨床試驗志愿者，又經(jīng)過數(shù)年的研發(fā)、數(shù)據(jù)遞交、審查不通過、再次遞交等流程，二價和四價HPV疫苗分別直到2016和2017年才在國內(nèi)上市。

好處是，在疫苗上市的十多年后，一些發(fā)達(dá)國家和地區(qū)在對疫苗、篩查與治療策略的踐行在已取得優(yōu)秀成果，或可為我國提供防控經(jīng)驗。

澳大利亞是最早將HPV疫苗納入國家免疫規(guī)劃的國家之一，自2007年開始為12～13歲的女孩免費接種佳達(dá)修四價疫苗（分3劑次），并在2013年將12～13歲的男孩也被納入接種范圍。2016年，在15歲及以上青少年中，三劑次完整接種的疫苗覆蓋率在女孩中達(dá)到了78.6%，在男孩中達(dá)到了72.9%。2018年，接種疫苗及程序變更為佳達(dá)修九價疫苗二劑次。

澳大利亞自1991年引入國家宮頸癌篩查項目，在2011～2015年間平均篩查覆蓋率達(dá)到了83%。2017年12月，澳大利亞轉(zhuǎn)變篩查策略，為25～69歲婦女每5年進(jìn)行一次HPV檢測，直到70～74歲。專家預(yù)計，澳大利亞有望在2028年實現(xiàn)消除目標(biāo)，并且在 2034 年將宮頸癌死亡率降到1/10萬以下。

在非洲，2010年，默沙東公司與盧旺達(dá)政府達(dá)成合作，為盧旺達(dá)適齡女孩提供免費HPV疫苗。2011年4月，該項目正式啟動，盧旺達(dá)成為世界上第一個承諾為每一位適齡女孩提供免費HPV疫苗接種的低收入國家。[13]

該項目為小學(xué)六年級女孩提供三劑次免費接種，并且在2012～2013年分別為中學(xué)三年級的女孩進(jìn)行補(bǔ)接種，以此保證所有青春期前和青春期女孩均能接種HPV疫苗。2014年以后，則只為六年級女孩免費接種疫苗；2015年以后，轉(zhuǎn)變?yōu)閮蓜┐谓臃N。

除了基于學(xué)校的免疫接種方案以外，對于未能進(jìn)入學(xué)校學(xué)習(xí)的12歲女孩，項目也通過社區(qū)服務(wù)為其接種疫苗。2013年以后，全球疫苗免疫聯(lián)盟（GAVI）成為盧旺達(dá)HPV疫苗的主要資助方，通過共同融資模式支持盧旺達(dá)的HPV計劃，大幅降低疫苗使用費用，使更多女性有機(jī)會接種疫苗。每劑疫苗GAVI支付4.5美元，盧旺達(dá)僅需要支付20美分，是前者的零頭。

上述項目的開展，使得在盧旺達(dá)，完整接種三劑次的疫苗覆蓋率在 2011年即達(dá)到了93%，2012～2013年持續(xù)升至97%。自2011至2018年，共有115.7萬名適齡盧旺達(dá)女孩成功接種第一針HPV疫苗，相當(dāng)于該國適齡女孩的98%。這無疑是巨大的成功。

盧旺達(dá)的HPV疫苗項目有諸多值得推廣的經(jīng)驗，包括在項目正式推行之前通過報紙、雜志、廣播、電視等多媒體開展大量相關(guān)宣傳和健康教育活動，進(jìn)行多中心、多部門、跨領(lǐng)域合作，爭取穩(wěn)定的資金支持和疫苗供應(yīng)，采納基于學(xué)校的接種方案，依據(jù)實際情況靈活在 “依據(jù)年級” 和 “依據(jù)年齡” 兩種接種方式間的切換；同時采用“多階段疫苗接種策略”，動員社區(qū)力量，使未能上學(xué)的女孩也能順利接種。

作為世界上人口最多的國家，我國肩負(fù)沉重的HPV相關(guān)癌癥負(fù)擔(dān)，且宮頸癌在中國的發(fā)病率和死亡率仍在逐年攀升。

2009年，農(nóng)村 “兩癌”（宮頸癌和乳腺癌）檢查項目啟動，其中宮頸癌篩查已在全國覆蓋至2 118個縣區(qū)，累計為1億余人次的35~64歲（其中2009—2011年的1 000萬篩查任務(wù)針對35~59歲）農(nóng)村女性提供了免費的宮頸癌檢查。2019年，農(nóng)村女性 “兩癌” 檢查項目被納入基本公共衛(wèi)生服務(wù)，宮頸癌篩查工作的連續(xù)性得到提升。在城市地區(qū)，各地組織開展了大量宮頸癌篩查與體檢服務(wù)，對宮頸癌的防控投入力度超過農(nóng)村。

最新數(shù)據(jù)顯示，2015年我國20~64歲女性既往接受過宮頸癌篩查的比例僅為25.7%（其中35~64歲篩查比例為31.4%），其中城市地區(qū)為30.0%，農(nóng)村地區(qū)為22.6%，我國離普及規(guī)律宮頸癌篩查的目標(biāo)仍有較大差距 [15]。

2016年以來，喬友林團(tuán)隊在內(nèi)蒙古鄂爾多斯參與以人群為基礎(chǔ)的所有35-64歲女性的宮頸癌篩查工作時，“發(fā)現(xiàn)很多接受篩查的女性都已經(jīng)不是癌前病變而是宮頸癌了，令人痛心。”

為了加速完成目標(biāo)，上述提及的國家癌癥中心趙方輝教授團(tuán)隊為中國量身定制了一條通向消除宮頸癌目標(biāo)的最優(yōu)路徑，結(jié)合了HPV疫苗接種、宮頸癌篩查乃至規(guī)范治療等多種策略交織而成的復(fù)合路徑。

圖4 圖源：蓋茨基金會

如果我國從2020年開始采取上述優(yōu)化的策略，在不增加防控預(yù)算的情況下有可能在21世紀(jì)70年代實現(xiàn)消除目標(biāo)；如果提高宮頸癌的防控預(yù)算，我國將可能大幅提前消除宮頸癌的時間，在2050年前后實現(xiàn)消除目標(biāo)。