復旦學者在癌癥光動力聯(lián)合免疫檢查點阻斷診療方面取得進展
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近日，復旦大學藥學院陸偉課題組利用“搭便車”的方法設計了一種新型診療一體化制劑，發(fā)展了術中熒光影像引導的光動力聯(lián)合免疫檢查點阻斷治療癌癥的新治療方法。
相關成果以“High affinity of Chlorin e6 to immunoglobulin G for intraoperative fluorescence image-guided cancer photodynamic and checkpoint blockade therapy”為題，在線發(fā)表于國際知名學術期刊ACS Nano（IF 13.903）。
癌癥的免疫治療是繼手術、放療、化療后的新興療法。近年來，免疫檢查點阻斷治療取得了顯著的臨床治療效果，為癌癥的治愈帶來新希望。然而，單一使用免疫檢查點阻斷治療的病人總體響應率僅為20-30%。
光動力療法是一種聯(lián)合無毒性/低毒性的光敏劑及相應的光源，通過光動力學反應產生活性氧簇，破壞腫瘤組織的治療技術。由于進入組織的光敏劑只有達到一定濃度并受到足量光照射，才會引發(fā)光動力學反應而殺傷靶細胞，因此它是一種高特異性、安全的癌癥局部治療方法。對于無法通過手術徹底切除的殘余微小腫瘤實施光動力治療，可有效降低癌癥的復發(fā)和轉移。更為重要的是，光動力治療在殺死腫瘤細胞的同時，使腫瘤細胞釋放腫瘤抗原，誘導宿主產生免疫反應。近期的動物實驗研究表明，光動力聯(lián)合免疫檢查點阻斷治療腫瘤可產生協(xié)同的療效。
對于殘余微小腫瘤的光動力治療，需要借助術中影像進行檢測，方能實施精準光照治療。目前的研究方法通常將光敏劑包載于納米載體中，利用納米粒子在血中循環(huán)時間長的特性，增加光敏劑在腫瘤中富集。利用光敏劑自身的熒光性質實現術中熒光成像引導的光動力治療。然而，光敏劑分子需要在光動力治療后迅速從體內清除，以減少光毒性帶來的副作用。這樣的設計使得光敏劑分子跟隨納米粒子在血中的滯留時間大大延長，增加了光毒性。
團隊研究人員偶然發(fā)現免疫球蛋白G（就是通常說的抗體）與一種叫作二氫卟吩的光敏劑分子存在天然的高親和力，利用該分子間的親和作用，將光敏劑分子以“搭便車”的形式，由大分子抗體攜帶進入腫瘤，在增加腫瘤內富集的同時并不延長光敏劑在血中的清除速率。這種制備方法可以將任意一種或多種免疫檢查點阻斷抗體與光敏劑進行組合，實現術中熒光影像指導的光動力聯(lián)合免疫檢查點阻斷治療的新療法。
研究人員制備了抗PD-L1抗體與光敏劑的組合制劑，在熒光影像指導下實現了對小鼠原位膠質瘤手術切除，提高了腫瘤切除的精準度，并聯(lián)合術后光動力治療以及PD-L1免疫檢查點阻斷治療，進一步提高了對膠質瘤的治療效果。通過制備得到抗PD-L1抗體、抗CTLA-4抗體兩種抗體與光敏劑的組合制劑，實現了對≤1mm的小鼠原位結腸癌的術中熒光成像指導光動力治療聯(lián)合PD-L1與CTLA-4雙重免疫檢查點阻斷治療，顯著延長小鼠的生存時間，并產生長期的免疫記憶效應，有效的抑制腫瘤復發(fā)。本研究為術中熒光影像引導的光動力聯(lián)合免疫檢查點阻斷治療癌癥提供了診療一體化制劑設計的新思路，具有臨床轉化價值。
復旦大學藥學院許嬌嬌和余勝為該論文的共同第一作者。復旦大學藥學院陸偉教授和上海交通大學醫(yī)學院肖澤宇教授為共同通訊作者。復旦大學藥學院付偉教授和曹忠蓮老師分別對于分子模擬對接和蛋白結合實驗做出悉心指導。該研究獲得國家自然科學基金項目和上海市優(yōu)秀學術帶頭人計劃資助。
全文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.9b03466
注：本文轉載復旦大學新聞文化網。
