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現(xiàn)代人往往吃得油、動得少，讓超重和肥胖成為了全世界的健康問題。肥胖不僅容易引起高血壓、糖尿病等慢性疾病，還有越來越多的科學(xué)證據(jù)表明，肥胖與癌癥關(guān)系密切。目前已知肥胖會增加結(jié)直腸癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌等十幾種癌癥的風(fēng)險，并且與預(yù)后不良、生存率降低有關(guān)。近日，在頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上，來自哈佛醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們通過動物研究指出，高脂肪飲食引起的肥胖，會把癌細(xì)胞喂飽，而讓腫瘤內(nèi)部的免疫細(xì)胞 “挨餓”，從而削弱免疫細(xì)胞的抗癌能力，加速腫瘤生長。研究人員指出，這一發(fā)現(xiàn)為更好地了解肥胖如何影響癌癥，以及患者新陳代謝對治療結(jié)果的影響奠定了基礎(chǔ)。在這項研究中，科學(xué)家們采用了多種癌癥小鼠模型，包括結(jié)直腸癌，乳腺癌，黑素瘤和肺癌，研究肥胖造成的影響。為此，研究人員給小鼠提供了脂肪供能占60%的高脂肪飲食。與正常飲食的對照組相比，高脂肪飲食讓小鼠很快增重、變胖，還出現(xiàn)了高血脂等代謝問題。而后，研究人員給這些小鼠植入了癌細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)，與正常飲食組相比，高脂肪飲食的肥胖小鼠體內(nèi)，腫瘤往往生長得更快。
移植MC38的結(jié)腸癌小鼠模型中，高脂肪飲食組的腫瘤長得更快（圖片來源：參考資料[1]）
研究人員詳細(xì)分析了小鼠腫瘤內(nèi)部和周圍的各類細(xì)胞和分子，也就是腫瘤微環(huán)境在兩種飲食模式下有什么差異。通過單細(xì)胞基因表達(dá)分析、大規(guī)模蛋白質(zhì)調(diào)查和高分辨率成像等不同方法，研究小組找到了癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞代謝途徑的許多變化。代謝圖譜顯示，癌細(xì)胞很擅長根據(jù)脂肪供應(yīng)的變化調(diào)節(jié)代謝。隨著全身脂肪增加，癌細(xì)胞會加大對脂肪酸分子的攝取和利用。具體來說，肥胖小鼠體內(nèi)的癌細(xì)胞會降低一種叫PHD3的蛋白表達(dá)量，而這種蛋白在正常細(xì)胞中會阻止脂肪過度代謝。進一步實驗顯示，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的PHD3，可以改變它們吸收脂肪酸的能力。脂肪酸是重要的細(xì)胞燃料，由于癌細(xì)胞大量消耗了某些關(guān)鍵的游離脂肪酸，結(jié)果，腫瘤微環(huán)境中的CD8陽性T細(xì)胞獲取不到必需的細(xì)胞燃料，不得不 “挨餓”！
高脂肪飲食（下排）會減少腫瘤內(nèi)（青色所示）CD8陽性 T細(xì)胞（紅色）的數(shù)量（圖片來源：參考資料[1]）
CD8陽性T細(xì)胞是一類重要的免疫細(xì)胞，能靶向并殺死癌細(xì)胞，是許多癌癥免疫療法中的主要武器。然而實驗結(jié)果表明，高脂肪飲食引起的肥胖，減少了腫瘤微環(huán)境中的CD8陽性T細(xì)胞。不僅數(shù)量較少，分裂速度也變慢，活性水平降低。換句話說，這些免疫細(xì)胞的抗癌能力被削弱了。“這項研究中，消耗脂肪酸的矛盾是最令我們驚訝的發(fā)現(xiàn)之一?！边@項研究的作者Alison E. Ringel博士說，“肥胖和全身代謝的變化可以改變腫瘤細(xì)胞對燃料的利用方式，這是一個令人興奮的發(fā)現(xiàn)?！?/span>
本研究示意圖：肥胖導(dǎo)致的全身代謝變化，削弱免疫細(xì)胞的抗癌能力，促進腫瘤生長（圖片來源：參考資料[1]）
基于這一發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們也在這項研究中，針對免疫細(xì)胞的代謝需求提出了改善免疫療法的新策略。他們嘗試著通過基因手段，讓小鼠體內(nèi)的癌細(xì)胞增加PHD3的表達(dá)，實驗結(jié)果表明，可以增加CD8陽性T細(xì)胞活性，很大程度上逆轉(zhuǎn)高脂肪飲食對腫瘤免疫細(xì)胞的負(fù)面影響，減緩肥胖小鼠體內(nèi)的腫瘤生長速度。研究小組還分析了人類癌癥基因組數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)BMI超過30的肥胖患者中，PHD3的表達(dá)顯著降低，而且其腫瘤組織多為免疫細(xì)胞較少的“冷”腫瘤。這些結(jié)果也佐證了肥胖在多種癌癥中降低免疫細(xì)胞的抗癌能力，而PHD3或許可以提供潛在的治療靶點。“免疫療法對癌癥患者的生活產(chǎn)生了巨大的幫助，但還不能使所有人受益。” 這項研究的共同通訊作者Arlene Sharpe教授說道，“我們的研究為探索免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的相互作用提供了路線圖，可以幫助我們以新的方式思考癌癥免疫療法和聯(lián)合療法?！?nbsp;參考資料
[1] Alison E. Ringel et al., (2020) Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity. Cell. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.11.009
[2] Obesity and Cancer. Retrieved Dec. 14, 2020, from https://hms.harvard.edu/news/obesity-cancer
