中國大陸首個獲批免疫腫瘤治療藥物納武利尤單抗上市
最新消息，作為中國大陸首個獲批的腫瘤免疫治療（I-O）藥物，也是目前唯一獲批用于肺癌治療的程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑，納武利尤單抗注射液（nivolumab，商品名歐狄沃，Opdivo），也就是大家耳熟能詳?shù)摹癘藥”，已經(jīng)在8月28日上市。
而就在8月中旬，這個全球首個獲批的PD-1抑制劑拿下了它的第17個適應(yīng)證——被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療經(jīng)鉑類化療和至少一種其他療法治療后的轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌（SCLC）。這是全球針對SCLC的第一個也是唯一一個獲批的I-O藥物，同時也是近20年來首個針對此適應(yīng)證的新療法。
中國唯一獲批肺癌適應(yīng)證
O藥“領(lǐng)跑”腫瘤免疫治療
在中國，肺癌的發(fā)病率和死亡率均高居所有癌癥之首。盡管近年來肺癌在治療手段上不斷推陳出新，但對于晚期肺癌患者，特別是鱗癌及無驅(qū)動基因突變的患者，仍以化療為主，總體預(yù)后較差。改善治療現(xiàn)狀、獲得長期生存是他們最迫切的需求。
2018年6月15日，基于CheckMate-078III期臨床研究，納武利尤單抗被批準(zhǔn)用于治療表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。廣東省人民醫(yī)院終身主任、中國胸部腫瘤研究協(xié)作組（CTONG）主席吳一龍教授對此表示：“在全球大多數(shù)國家和地區(qū)，納武利尤單抗已成為二線NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療。納武利尤單抗的上市毋庸置疑將成為中國癌癥治療領(lǐng)域的里程碑，有望填補(bǔ)國內(nèi)免疫腫瘤治療的市場空白，為更多中國晚期NSCLC患者帶來長期生存的希望?！?/p>
CheckMate-078研究對象90%為中國患者，其主要終點(diǎn)為總生存期（OS）。
圖1 CheckMate-078研究中納武利尤單抗注射液組與化療組總生存期對比
該研究結(jié)果顯示，納武利尤單抗注射液在以下五個方面優(yōu)勢顯著：
1、OS：納武利尤單抗注射液組12.0個月，化療組9.6個月（圖1）；
2、死亡風(fēng)險：與化療組比，納武利尤單抗注射液可降低32%的死亡風(fēng)險和23%的疾病進(jìn)展風(fēng)險；
3、 客觀緩解率：納武利尤單抗注射液組17%，化療組4%；
4、 中位持續(xù)緩解時間：納武利尤單抗注射液組尚未達(dá)到，化療組為5.3個月；
5、安全性：3/4級副作用比例，納武利尤單抗注射液組僅為10%，化療組47%。
研究結(jié)果證實(shí)，對于經(jīng)治中國非小細(xì)胞肺癌患者，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，納武利尤單抗注射液治療有效率更高、生存獲益顯著，且副作用更小。
用真實(shí)世界數(shù)據(jù)說話
O藥讓晚期NSCLC患者5年OS提高3倍
早期隨機(jī)對照試驗(yàn)多在高度選擇同質(zhì)的人群中進(jìn)行，但臨床中卻會用于更廣泛的患者。PD-1抑制劑在真實(shí)世界實(shí)踐中的表現(xiàn)究竟如何，與臨床試驗(yàn)相比，究竟是大同小異還是有云泥之別？
圖2 CA209-003研究中納武利尤單抗注射液組總體人群的OS率
Journal of Clinical Oncology發(fā)布的CA209-003臨床研究5年隨訪結(jié)果表明：
1、納武利尤單抗注射液的5年生存率達(dá)16%（圖2），鱗癌和非鱗癌幾乎相近；
2、納武利尤單抗注射液的中位OS達(dá)到9.9個月；
3、PD-L1表達(dá)越高，生存期越長，PD-L1表達(dá)超過50%的13例患者，5年生存率達(dá)43%。
作為納武利尤單抗注射液治療非小細(xì)胞肺癌的首個臨床試驗(yàn)，CA209-003研究清晰的顯示出免疫治療隨訪后期的“生存拖尾效應(yīng)”，也是其區(qū)別于傳統(tǒng)療法的重要特質(zhì)，即免疫治療一旦起效，部分病友就能實(shí)現(xiàn)臨床“治愈”，也就是說長期不復(fù)發(fā)、不進(jìn)展、長期生存。
關(guān)注“中國特色”未盡需求
O藥在肝癌胃癌領(lǐng)域蓄勢待發(fā)
自2014年7月成為全球首個獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的PD-1抑制劑，納武利尤單抗在其他癌種的應(yīng)用也不斷擴(kuò)大。截至目前，已在全球超過65個國家及地區(qū)獲批，涉及肺癌（非小細(xì)胞、小細(xì)胞）、黑色素瘤、腎癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸鱗癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胃癌在內(nèi)的9個瘤種，是目前獲批適應(yīng)證最多的PD-1抑制劑。
在中國，除已獲批的肺癌適應(yīng)證以外，納武利尤單抗還有26項(xiàng)臨床研究項(xiàng)目正在進(jìn)行中，覆蓋包括肝癌、胃癌、食管癌等在內(nèi)的多個瘤種。
盡管目前暫無PD-1抑制劑在中國大陸獲批肝癌適應(yīng)證。但2017年9月，Opdvio通過快速審評，被美國FDA批準(zhǔn)用于接受過索拉非尼治療后的肝細(xì)胞癌（HCC）患者，成為首個也是目前唯一在此適應(yīng)證上獲FDA批準(zhǔn)的免疫腫瘤藥物。
這項(xiàng)獲批是基于一項(xiàng)名為CheckMate-040臨床試驗(yàn)，主要針對納武利尤單抗注射液單臂治療晚期肝細(xì)胞癌的I/II期劑量遞增及擴(kuò)展臨床試驗(yàn)，包括慢性病毒性肝炎患者，入組的既有未接受過索拉非尼治療的患者（一線治療），也有以往接受過索拉非尼治療的患者（二線治療），旨在評價納武利尤單抗注射液的療效和安全性。
根據(jù)ASCO2017年會上公布的結(jié)果顯示：隨訪時間12.9個月，未接受過索拉非尼治療的患者，使用納武利尤單抗注射液的一年生存率達(dá)到73%，接受過索拉非尼的患者一年總生存率則達(dá)到60%（圖3）。在長期獲益方面，未接受過索拉非尼治療中位OS達(dá)到28.6個月，接受過索拉非尼治療中位OS為15.6個月，患者獲益顯著。
圖3 Checkmate-040研究中納武利尤單抗注射液組索拉非尼初治和經(jīng)治患者的OS率
并且，在接受過索拉非尼治療的患者當(dāng)中，療效評價為穩(wěn)定（SD）的患者，中位總生存達(dá)到了16.7個月。
在腫瘤緩解的患者（療效評價為完全緩解CR和部分緩解PR）中，緩解持續(xù)時間DOR也很長，其中未接受過索拉非尼治療的患者DOR為17個月，接受過索拉非尼治療的患者DOR為16.6~19個月。
安全性方面，納武利尤單抗注射液治療晚期肝癌與其他腫瘤相似，目前未出現(xiàn)新的安全警示。在II期試驗(yàn)中，納武利尤單抗注射液組的3-4級不良反應(yīng)：未接受索拉非尼治療的患者為29%，既往接受索拉非尼治療的患者為18%。
當(dāng)前的臨床數(shù)據(jù)顯示，在晚期肝癌中，納武利尤單抗注射液療效顯著持續(xù)，總生存獲益趨勢令人鼓舞，安全性也能得到保證。值得關(guān)注的三個關(guān)鍵點(diǎn)：
1、在此次研究中，中國人在內(nèi)的亞洲患者占到近50%，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示療效和全球患者無差別；
2、無論患者是否伴有丙肝/乙肝病毒感染均能從納武利尤單抗注射液中獲益；
3、不同PD-L1表達(dá)狀態(tài)的患者都能從納武利尤單抗注射液中獲益；
在美國拿下肝癌適應(yīng)證之后，納武利尤單抗還在加拿大、中國臺灣、中國香港等國家和地區(qū)被批準(zhǔn)上市。迄今為止，納武利尤單抗仍是全球唯一一個拿下肝癌適應(yīng)證的PD-1抑制劑。
而在東亞人群中高發(fā)瘤種——胃癌方面，納武利尤單抗也已斬獲了日本的“通行證”，被批準(zhǔn)用于化療后進(jìn)展的不可切除的晚期或復(fù)發(fā)性胃癌?；谝豁?xiàng)入組人群來自日本、韓國及中國臺灣的III期研究——ATTRACTION-2（ONO-4538-12）結(jié)果：
1、在既往接受過2線或2線以上化療的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌的亞洲患者當(dāng)中，納武利尤單抗注射液單抗的客觀有效率（ORR）為11%，DOR為9.5個月；
2、納武利尤單抗注射液組12個月總生存率顯著高于安慰劑組，兩組總生存率分別為26.2%和10.9%；患者死亡風(fēng)險顯著降低了37%；
3、納武利尤單抗注射液的3-4級不良反應(yīng)僅為10%；
納武利尤單抗注射液組因治療相關(guān)不良事件所致的停藥率僅為3%；安慰劑組為2%。
基于越來越多臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的結(jié)果，I-O藥物逐漸被證實(shí)有望為不同瘤種的癌癥患者打開通往生命希望的大門。愿在不久的將來，“滾蛋吧，腫瘤君！”這一夢想可以照進(jìn)現(xiàn)實(shí)，更多癌癥患者能自信從容地“與時光為伍”。
本文來自公眾號“中國醫(yī)學(xué)論壇報今日腫瘤”（CMToncology）
