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120萬(wàn)的抗癌神藥,何時(shí)走入尋常百姓家?

2021/12/10
導(dǎo)讀
國(guó)家醫(yī)保希望落空,那商業(yè)醫(yī)保呢?以首個(gè)納入CAR-T的城市普惠險(xiǎn)長(zhǎng)沙惠民保為例,患者接受CAR-T治療后最高可報(bào)銷(xiāo)50萬(wàn)元。而國(guó)家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)顯示,2020年,中國(guó)居民人均可支配收入為32189元??梢?jiàn)對(duì)大部分家庭來(lái)說(shuō),即使有商保,CAR-T療法也很難負(fù)擔(dān)。

撰文 | 丁零


編輯 | Winner


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2021年11月12日,根據(jù)國(guó)家醫(yī)保局消息,備受關(guān)注的價(jià)值120萬(wàn)的CAR-T抗癌療法雖通過(guò)初步審查,但并未能進(jìn)入談判環(huán)節(jié),由此引發(fā)了輿論的激烈討論——有關(guān)天價(jià),有關(guān)醫(yī)保,也有關(guān)生命的價(jià)格。

 

2017年,全球第一款CAR-T成功上市,并拿出了激動(dòng)人心的成績(jī)單:無(wú)藥可醫(yī)的63位B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病兒童患者接受Kymriah(一種CAR-T療法)治療后,三個(gè)月時(shí)間內(nèi)總緩解率為83%。短短4年之后,中國(guó)迎頭趕上,2021年已有兩款CAR-T上市,包括復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液(商品名:奕凱達(dá))和藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液(商品名:倍諾達(dá))。

 

如今,CAR-T已被賦予“神藥”光環(huán),仿佛治療癌癥有了CAR-T這匹黑馬,已所向披靡。一波又一波吹捧下,患者及家屬將“最后的希望”押注在CAR-T上,面對(duì)難以承擔(dān)的百萬(wàn)級(jí)標(biāo)價(jià),又眼巴巴指望CAR-T能順利進(jìn)入醫(yī)保,只可惜事與愿違。

 

國(guó)家醫(yī)保希望落空,那商業(yè)醫(yī)保呢?以首個(gè)納入CAR-T的城市普惠險(xiǎn)長(zhǎng)沙惠民保為例,患者接受CAR-T治療后最高可報(bào)銷(xiāo)50萬(wàn)元。而國(guó)家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)顯示,2020年,中國(guó)居民人均可支配收入為32189元??梢?jiàn)對(duì)大部分家庭來(lái)說(shuō),即使有商保,CAR-T療法也很難負(fù)擔(dān)。


01

張口就要120萬(wàn),漫天要價(jià)還是價(jià)出有因?


事實(shí)上,CAR-T并不只是在中國(guó)才貴。全球首款CAR-T藥物Kymriah上市后,首發(fā)定價(jià)為47.5萬(wàn)美元(折合人民幣308萬(wàn)元)。伴隨更多CAR-T進(jìn)入市場(chǎng),理論上競(jìng)爭(zhēng)之下必有降價(jià),然而CAR-T卻不走尋常路,國(guó)外新晉CAR-T也還是在40萬(wàn)美元左右浮動(dòng),相當(dāng)于250萬(wàn)人民幣。

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全球上市CAR-T療法。ALL:急性淋巴細(xì)胞白血?。籐BCL:大B細(xì)胞淋巴瘤;MCL:套細(xì)胞淋巴瘤;MM:多發(fā)性骨髓瘤;DLBCL:彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。


難道是這些“貪婪”的開(kāi)發(fā)商秘密結(jié)盟,共同站穩(wěn)高價(jià)?這個(gè)“指控”對(duì)藥企來(lái)說(shuō),確實(shí)有點(diǎn)冤。至于冤在哪,得先聊聊CAR-T到底是何方神圣。

 

區(qū)別于傳統(tǒng)藥物,CAR-T是完全個(gè)人定制化的活細(xì)胞藥品,其核心戰(zhàn)斗力來(lái)自于患者自身的免疫細(xì)胞。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō),CAR-T技術(shù)先通過(guò)白細(xì)胞分離術(shù)收集患者T細(xì)胞,然后在體外對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行工程改造,也就是給T細(xì)胞安個(gè)“車(chē)頭”(CAR, chimeric antigen receptor)。這“車(chē)頭”可不簡(jiǎn)單,不但有自帶導(dǎo)航儀精準(zhǔn)護(hù)送T細(xì)胞抵達(dá)癌細(xì)胞活動(dòng)地帶,還有超大馬力(共刺激信號(hào),co-stimulatory signals,功能主要是增強(qiáng)CAR-T的活力)給T細(xì)胞搖旗助威,這樣超級(jí)戰(zhàn)士CAR-T就誕生了。

 

再超級(jí)的戰(zhàn)士單槍匹馬還是比不上團(tuán)隊(duì)作戰(zhàn)更有勝算。因此,科學(xué)家們又搗鼓出了體外擴(kuò)增的方法,一生二,二生四,這樣CAR-T大部隊(duì)就蓄勢(shì)待發(fā),一并派遣到患者體內(nèi)進(jìn)行抗癌行動(dòng)。

 

不難想象,整個(gè)治療過(guò)程異常復(fù)雜,從醫(yī)院?jiǎn)尾傻交剌?,總共需要幾百個(gè)步驟,光是質(zhì)檢程序都得經(jīng)過(guò)100余道,相當(dāng)于給每個(gè)患者配置了一條昂貴的高配版生產(chǎn)線(xiàn)。舉個(gè)例子,比如一套細(xì)胞制備設(shè)備大概300萬(wàn)左右,而細(xì)胞培養(yǎng)周期在10-14天,也就是說(shuō),一臺(tái)300萬(wàn)的儀器,一個(gè)月只能為兩位患者服務(wù)。



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CAR-T療法示意圖。圖片來(lái)源:Cleveland Clinic。


撇開(kāi)高昂研發(fā)成本不說(shuō),光每個(gè)患者走這么一套復(fù)雜的流程就不便宜。如果為了控制成本,操作不規(guī)范,偷工減料,這可是要命的操作,后果不堪設(shè)想。既然短期內(nèi)降低成本并不容易,成本決定價(jià)格,可想而知價(jià)格也沒(méi)有太多降低空間。

 

事實(shí)上,即使定價(jià)這么貴,從經(jīng)濟(jì)效益角度來(lái)講,CAR-T療法可能只是賠錢(qián)賺吆喝。價(jià)格因素限制了CAR-T的放量,Kymriah和Yescarta 2020年銷(xiāo)售額都在5億美元左右,要知道,2017年吉利德收購(gòu)凱特時(shí),可是一擲千金,花了119億美金,當(dāng)時(shí)凱特最重磅的產(chǎn)品就是同年獲批的Yescarta。

 

國(guó)產(chǎn)CAR-T銷(xiāo)售數(shù)據(jù)暫時(shí)未公布。對(duì)價(jià)格更為敏感的中國(guó)患者來(lái)說(shuō),百萬(wàn)級(jí)藥能產(chǎn)生的市場(chǎng)和社會(huì)價(jià)值都非常有限。此外,國(guó)內(nèi)企業(yè)CAR-T關(guān)鍵原材料和輔料目前還依賴(lài)國(guó)外進(jìn)口。受限高額成本,企業(yè)想走以?xún)r(jià)換量這條路也走不通。因此,CAR-T解決可及性,是患者和企業(yè)共同面對(duì)的挑戰(zhàn)。 


02

67號(hào)病人


CAR-T療法似乎一夜之間就取得了成功,但其從誕生到進(jìn)入公眾視野,歷經(jīng)了近30年。奮斗在CAR-T領(lǐng)域年歲最長(zhǎng)的先鋒便是史蒂文·羅森伯格(Steven Rosenberg)。

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史蒂文·羅森伯格(Steven Rosenberg)。圖片來(lái)源:NATIONAL CANCER INSTITUTE。


1940年,羅森伯格出生在一個(gè)猶太移民家庭。羅森伯格的父母歷經(jīng)險(xiǎn)阻從波蘭逃到了紐約,但其他親戚并沒(méi)有這么幸運(yùn),羅森伯格父親九個(gè)兄弟姐妹中的六個(gè),都在大屠殺中被殺害?!拔以谑澜缟峡吹搅颂嘈皭?,所以很早就決定做幫助人而不是傷害人的事情”[1],“當(dāng)我5歲放棄牛仔夢(mèng)時(shí),我就知道我想成為一名醫(yī)生,不僅是一名醫(yī)生,還是一名醫(yī)學(xué)研究人員?!?羅森伯格回憶道[2]。


1968 年的一天,駐院實(shí)習(xí)的羅森伯格遇到了一個(gè)極其罕見(jiàn)的病例:一個(gè)黑色素瘤患者在沒(méi)有接受任何額外治療的情況下,身體自發(fā)清除了黑色素瘤。雖然腫瘤自愈案例在歷史上也有過(guò)記載,但眼見(jiàn)為實(shí),羅森伯格深受觸動(dòng)。受到命運(yùn)的指引,羅森伯格從此和腫瘤免疫結(jié)下了一生的緣分。

 

當(dāng)時(shí)羅森伯格猜測(cè),患者血液中有某種能夠抵抗癌癥的因子,剛好醫(yī)院來(lái)了位同病相憐的患者,血型也和自發(fā)緩解病人相同,因此羅森伯格開(kāi)始了第一次嘗試:將自發(fā)緩解病人的血液輸入到了新患者的體內(nèi)。

 

然而奇跡并沒(méi)有發(fā)生,接受輸血的病人病情發(fā)展很快,不久便去世了。盡管沒(méi)能獲得成功,羅森伯格熱情并沒(méi)有消退,“有些東西開(kāi)始在我心中燃燒,” 羅森伯格后來(lái)寫(xiě)道,“并且從未消失”[1]

 

1976年,受到IL-2(IL-2是一種免疫細(xì)胞因子,可激發(fā)免疫細(xì)胞活性)刺激T細(xì)胞增殖的啟發(fā),羅森伯格開(kāi)始了IL-2治療癌癥的嘗試,迎來(lái)的卻是一次次失敗。更糟糕的是,IL-2的毒性很大,有些患者接受治療后直接就送重癥病房了。

 

失敗66次后,1984年,羅森伯格遇到了改變彼此命運(yùn)的第67號(hào)病人琳達(dá)·泰勒(Linda Taylor),一位患有黑色素瘤的海軍軍官。




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史蒂文·羅森伯格和67號(hào)病人琳達(dá)·泰勒(上圖1984年,下圖2017年)。圖片來(lái)源:National Cancer Institute。


泰勒成為被羅森伯格第一個(gè)成功治愈的病人。這次成功,對(duì)泰勒而言是重生,對(duì)羅森伯格來(lái)說(shuō),進(jìn)一步堅(jiān)定了他對(duì)腫瘤免疫療法的信心,自此,羅森伯格以及IL-2療法登上了各大新聞的頭條。

 

緊接著的第二年(1985年),羅森伯格迎來(lái)了自己不折不扣的幸運(yùn)年。當(dāng)年7月,羅森伯格從美國(guó)總統(tǒng)里根的大腸中取出2英寸長(zhǎng)的息肉,引發(fā)媒體關(guān)注[3]。12月,羅森伯格在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了自己20年來(lái)IL-2免疫療法的成果[4]。之后IL-2療法在1992年成為首個(gè)獲批的免疫療法,甚至在幾十年后的今天,IL-2地位仍然不容忽視,新一代IL-2療法層出不窮,試圖改進(jìn)毒性等短板。

 

羅森伯格證實(shí)IL-2可通過(guò)刺激 T 細(xì)胞對(duì)付癌細(xì)胞后,又開(kāi)始尋找能識(shí)別癌細(xì)胞的特殊T細(xì)胞,名為腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞(Tumor Infiltrating T lymphocytes, TIL)

 

同一時(shí)期,澤利格·埃沙爾(Zelig Eshha)發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞受體(TCR, T cell receptor)結(jié)構(gòu)和抗體有很多類(lèi)似的地方,于是靈機(jī)一動(dòng),如果將TCR和抗體相似區(qū)域互換,是不是可以將抗體的抗原特異性轉(zhuǎn)移到T細(xì)胞上?不得不感嘆,生命體就好比運(yùn)籌帷幄的設(shè)計(jì)師,留下了各種或明或暗的線(xiàn)索等待人類(lèi)去破解。1989年,CAR雛形得以公布于世[5],征途正式開(kāi)啟。有了CAR,下一步就是將它導(dǎo)入到T細(xì)胞,在這個(gè)過(guò)程中埃沙爾遇到了瓶頸。

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澤利格·埃沙爾(Zelig Eshha)。圖片來(lái)源:Weizmann Wonder Wander。


幸運(yùn)的是,羅森伯格實(shí)驗(yàn)室的帕特里克·胡(Patrick Hwu)在研究TIL時(shí),積累了給T細(xì)胞導(dǎo)入外部基因的經(jīng)驗(yàn),而羅森伯格也意識(shí)到,CAR會(huì)給腫瘤治療帶來(lái)顛覆性變化,于是在90年代初邀請(qǐng)埃沙爾作為訪問(wèn)學(xué)者來(lái)自己實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行研究和交流,雙劍合璧,積極推進(jìn)CAR-T在人體臨床的應(yīng)用。

 

當(dāng)然,埃沙爾設(shè)計(jì)的CAR與現(xiàn)在的CAR大相徑庭,并沒(méi)有加入能給T細(xì)胞“打雞血”的共刺激信號(hào)(CD28,4-1BB等),相當(dāng)于將一批沒(méi)有活力的T細(xì)胞送去了戰(zhàn)場(chǎng),因此臨床療效并沒(méi)有很理想。之后CAR-T又經(jīng)過(guò)了二代、三代的演化,才慢慢形成了今天所廣泛使用的CAR。

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三代CAR-T結(jié)構(gòu)示意圖。圖片來(lái)源:[6]。


突破性技術(shù)的發(fā)展從來(lái)都不是一個(gè)人可以成就的神話(huà)。

 

20世紀(jì)90年代,在羅森伯格實(shí)驗(yàn)室所在街道的另一側(cè),海軍醫(yī)學(xué)研究所的卡爾·瓊(Carl June)同樣也在研究CAR-T??栕钤缟娅C的領(lǐng)域是應(yīng)付核輻射對(duì)人體造成的傷害,冷戰(zhàn)結(jié)束后,軍事需求不再那么重要,卡爾便將研究方向轉(zhuǎn)移到HIV。



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卡爾·瓊(Carl June)。圖片來(lái)源:Upenn Medicine。


2001年,在各種嘗試后,卡爾的妻子未能逃離逃離卵巢癌的魔爪,卡爾化悲痛為力量,開(kāi)始癌癥藥物開(kāi)發(fā)的漫漫征途。之后的故事廣為人知:2012年,卡爾團(tuán)隊(duì)通過(guò)CAR-T拯救了名為艾米莉·懷特黑德(Emily Whitehead)的女孩,之后又促成第一款CAR-T藥物Kymriah成功上市。


03

高價(jià)之下路在何方?


回顧完CAR-T的發(fā)展史,展望未來(lái),高成本這個(gè)棘手的問(wèn)題到底能不能解決?這就不得不提到通用型CAR-T(Off-the-Shelf CAR-T),從字面翻譯就是可以從“貨架”上直接購(gòu)買(mǎi)的藥物。

 

現(xiàn)有CAR-T貴就貴在屬于私人訂制,無(wú)法實(shí)現(xiàn)大批量制備,此外,對(duì)危在旦夕的患者來(lái)說(shuō),必須和死神爭(zhēng)分奪秒,而CAR-T療法周期卻很長(zhǎng),以Kymriah為例,整個(gè)過(guò)程需要大概22天,對(duì)于病?;颊邅?lái)說(shuō), 遠(yuǎn)藥解不了近危。


針對(duì)CAR-T高價(jià)問(wèn)題,當(dāng)下流行方式是使用通用型CAR-T。通用型CAR-T是將健康供體的T細(xì)胞,通過(guò)基因編輯手段,比如CRISPR,TALEN等使其失去攻擊宿主的能力,規(guī)避移植物抗宿主反應(yīng)(GvHD),因此能通用所有病人的技術(shù)。和傳統(tǒng)CAR-T比較,通用型大大簡(jiǎn)化了CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)的周期和成本,還能達(dá)到大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)以及標(biāo)準(zhǔn)化的質(zhì)量控制,保證了不同批次產(chǎn)品之間質(zhì)量的穩(wěn)定均一。更妙的是,健康個(gè)體提供的T細(xì)胞和嚴(yán)重癌癥患者的T細(xì)胞相比,戰(zhàn)斗力更強(qiáng)。

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通用型CAR-療法示意圖。圖片來(lái)源:[7]。


那通用型CAR-T成績(jī)?nèi)绾危繌?021年4月公布的數(shù)據(jù)來(lái)看,通用型CAR-T療法ALLO-501治療LBCL患者有50%的完全緩解率。橫向比較,傳統(tǒng)CAR-T Yescarta的完全緩解率是74%,奕凱達(dá)是58%。

 

遺憾的是,10月7日,ALLO-501的升級(jí)版本ALLO-501A遭遇了滑鐵盧,一名接受治療的患者出現(xiàn)了細(xì)胞染色體異常,隨后美國(guó)FDA暫停其所有臨床實(shí)驗(yàn),這一決定引起通用型CAR-T治療公司和基因編輯治療公司的股價(jià)大跌。值得指出的是,基因編輯是否與染色體異常有關(guān)還不能蓋棺定論,有待進(jìn)一步檢測(cè)。

 

當(dāng)然,普通CAR-T毒副作用也不容忽視。畢竟CAR-T是活藥物,刺激之下可進(jìn)行指數(shù)級(jí)的擴(kuò)增,而CAR-T在攻擊癌細(xì)胞同時(shí)會(huì)釋放細(xì)胞因子募集更多的免疫細(xì)胞。如果CAR-T細(xì)胞進(jìn)攻過(guò)于迅速,就有可能引發(fā)致命的細(xì)胞因子釋放風(fēng)暴。因此,2021年9月18日,中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心發(fā)布了《嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)產(chǎn)品申報(bào)上市臨床風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)》,強(qiáng)調(diào)CAR-T可能導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放綜合征等一系列不良反應(yīng)。


好在目前來(lái)看,細(xì)胞因子釋放風(fēng)暴一般是可控的,醫(yī)生可通過(guò)IL-6受體抗體和類(lèi)固醇來(lái)緩解,第四代CAR-T也在探索不同安全策略進(jìn)行毒性管理,比如出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)時(shí),開(kāi)啟自殺開(kāi)關(guān)(suicide switch),快速誘導(dǎo)CAR-T細(xì)胞滅亡。 


04

結(jié)語(yǔ)


首個(gè)接受CAR-T療法的兒童艾米莉已痊愈9年,近日在網(wǎng)絡(luò)上曬出了自己的新照片。



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Emily Whitehead。圖片來(lái)源:Emily Whitehead Foundation。


9年后,CAR-T高價(jià)問(wèn)題仍懸而未決。迄今為止,獲批的CAR-T局限在血液瘤,大部分患者可通過(guò)一線(xiàn)療法,比如化療、骨髓移植、靶向療法等解決問(wèn)題,只有一小部分才真正需要CAR-T。再往前發(fā)展,CAR-T、TIL、TCR-T等細(xì)胞療法攻克實(shí)體瘤的臨床如火如荼,一旦進(jìn)入市場(chǎng),也就意味著更多患者會(huì)依賴(lài)昂貴療法求生存。

 

一款新藥只有被大多數(shù)患者用上,才有它的社會(huì)和市場(chǎng)價(jià)值。因此降低成本成為新一代CAR-T最急迫的挑戰(zhàn)。通用型CAR-T一馬當(dāng)先,其他各路門(mén)派也紛紛摩拳擦掌,比如Fusogen技術(shù)就旨在通過(guò)在人體內(nèi)制造CAR-T,還有企業(yè)正嘗試?yán)谜T導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)作為T(mén)細(xì)胞的前體,節(jié)省費(fèi)用。

 

值得慶幸的是,全球范圍內(nèi)已經(jīng)有持續(xù)不斷的資金注入到CAR-T領(lǐng)域,如果CAR-T在降低成本,以及拓展適應(yīng)癥上有所突破,市場(chǎng)的天花板就會(huì)有望打開(kāi)。到那個(gè)時(shí)候,CAR-T才算是真正完成它作為藥物的終極使命,為所需者所用,而不是小部分人的特權(quán)。 


 作者簡(jiǎn)介 

丁零

生物化學(xué)博士,青年寫(xiě)作者。武漢大學(xué)本科,曾就職MD安德森癌癥中心,現(xiàn)從事咨詢(xún)行業(yè)。


參考文獻(xiàn): 

1.Pollack, A., Setting the Body’s ‘Serial Killers’ Loose on Cancer. The New York Times, 2016.

2.Carvallo, J., Steven A. Rosenberg, MD, PhD, Works to Unmask Cancer’s Achilles Heel. The ASCO Post, 2018.

3.Begley, S., After 30 years, an immunotherapy to rival CAR-T finally nears the clinic. StatNews, 2018.

4.Rosenberg, S.A., et al., Observations on the systemic administration of autologous lymphokine-activated killer cells and recombinant interleukin-2 to patients with metastatic cancer. N Engl J Med, 1985. 313(23): p. 1485-92.

5.Gross, G., T. Waks, and Z. Eshhar, Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity. Proc Natl Acad Sci U S A, 1989. 86(24): p. 10024-8.

6.June, C.H., et al., CAR T cell immunotherapy for human cancer. Science, 2018. 359(6382): p. 1361-1365.

7.Martinez Bedoya, D., V. Dutoit, and D. Migliorini, Allogeneic CAR T Cells: An Alternative to Overcome Challenges of CAR T Cell Therapy in Glioblastoma. Front Immunol, 2021. 12: p. 640082.

 


制版編輯 | Morgan


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