120萬(wàn)的抗癌神藥,何時(shí)走入尋常百姓家?
撰文 | 丁零
編輯 | Winner
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2021年11月12日,根據(jù)國(guó)家醫(yī)保局消息,備受關(guān)注的價(jià)值120萬(wàn)的CAR-T抗癌療法雖通過(guò)初步審查,但并未能進(jìn)入談判環(huán)節(jié),由此引發(fā)了輿論的激烈討論——有關(guān)天價(jià),有關(guān)醫(yī)保,也有關(guān)生命的價(jià)格。
2017年,全球第一款CAR-T成功上市,并拿出了激動(dòng)人心的成績(jī)單:無(wú)藥可醫(yī)的63位B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病兒童患者接受Kymriah(一種CAR-T療法)治療后,三個(gè)月時(shí)間內(nèi)總緩解率為83%。短短4年之后,中國(guó)迎頭趕上,2021年已有兩款CAR-T上市,包括復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液(商品名:奕凱達(dá))和藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液(商品名:倍諾達(dá))。
如今,CAR-T已被賦予“神藥”光環(huán),仿佛治療癌癥有了CAR-T這匹黑馬,已所向披靡。一波又一波吹捧下,患者及家屬將“最后的希望”押注在CAR-T上,面對(duì)難以承擔(dān)的百萬(wàn)級(jí)標(biāo)價(jià),又眼巴巴指望CAR-T能順利進(jìn)入醫(yī)保,只可惜事與愿違。
國(guó)家醫(yī)保希望落空,那商業(yè)醫(yī)保呢?以首個(gè)納入CAR-T的城市普惠險(xiǎn)長(zhǎng)沙惠民保為例,患者接受CAR-T治療后最高可報(bào)銷(xiāo)50萬(wàn)元。而國(guó)家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)顯示,2020年,中國(guó)居民人均可支配收入為32189元??梢?jiàn)對(duì)大部分家庭來(lái)說(shuō),即使有商保,CAR-T療法也很難負(fù)擔(dān)。
張口就要120萬(wàn),漫天要價(jià)還是價(jià)出有因?
事實(shí)上,CAR-T并不只是在中國(guó)才貴。全球首款CAR-T藥物Kymriah上市后,首發(fā)定價(jià)為47.5萬(wàn)美元(折合人民幣308萬(wàn)元)。伴隨更多CAR-T進(jìn)入市場(chǎng),理論上競(jìng)爭(zhēng)之下必有降價(jià),然而CAR-T卻不走尋常路,國(guó)外新晉CAR-T也還是在40萬(wàn)美元左右浮動(dòng),相當(dāng)于250萬(wàn)人民幣。
全球上市CAR-T療法。ALL:急性淋巴細(xì)胞白血?。籐BCL:大B細(xì)胞淋巴瘤;MCL:套細(xì)胞淋巴瘤;MM:多發(fā)性骨髓瘤;DLBCL:彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。
難道是這些“貪婪”的開(kāi)發(fā)商秘密結(jié)盟,共同站穩(wěn)高價(jià)?這個(gè)“指控”對(duì)藥企來(lái)說(shuō),確實(shí)有點(diǎn)冤。至于冤在哪,得先聊聊CAR-T到底是何方神圣。
區(qū)別于傳統(tǒng)藥物,CAR-T是完全個(gè)人定制化的活細(xì)胞藥品,其核心戰(zhàn)斗力來(lái)自于患者自身的免疫細(xì)胞。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō),CAR-T技術(shù)先通過(guò)白細(xì)胞分離術(shù)收集患者T細(xì)胞,然后在體外對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行工程改造,也就是給T細(xì)胞安個(gè)“車(chē)頭”(CAR, chimeric antigen receptor)。這“車(chē)頭”可不簡(jiǎn)單,不但有自帶導(dǎo)航儀精準(zhǔn)護(hù)送T細(xì)胞抵達(dá)癌細(xì)胞活動(dòng)地帶,還有超大馬力(共刺激信號(hào),co-stimulatory signals,功能主要是增強(qiáng)CAR-T的活力)給T細(xì)胞搖旗助威,這樣超級(jí)戰(zhàn)士CAR-T就誕生了。
再超級(jí)的戰(zhàn)士單槍匹馬還是比不上團(tuán)隊(duì)作戰(zhàn)更有勝算。因此,科學(xué)家們又搗鼓出了體外擴(kuò)增的方法,一生二,二生四,這樣CAR-T大部隊(duì)就蓄勢(shì)待發(fā),一并派遣到患者體內(nèi)進(jìn)行抗癌行動(dòng)。
不難想象,整個(gè)治療過(guò)程異常復(fù)雜,從醫(yī)院?jiǎn)尾傻交剌?,總共需要幾百個(gè)步驟,光是質(zhì)檢程序都得經(jīng)過(guò)100余道,相當(dāng)于給每個(gè)患者配置了一條昂貴的高配版生產(chǎn)線(xiàn)。舉個(gè)例子,比如一套細(xì)胞制備設(shè)備大概300萬(wàn)左右,而細(xì)胞培養(yǎng)周期在10-14天,也就是說(shuō),一臺(tái)300萬(wàn)的儀器,一個(gè)月只能為兩位患者服務(wù)。
CAR-T療法示意圖。圖片來(lái)源:Cleveland Clinic。
撇開(kāi)高昂研發(fā)成本不說(shuō),光每個(gè)患者走這么一套復(fù)雜的流程就不便宜。如果為了控制成本,操作不規(guī)范,偷工減料,這可是要命的操作,后果不堪設(shè)想。既然短期內(nèi)降低成本并不容易,成本決定價(jià)格,可想而知價(jià)格也沒(méi)有太多降低空間。
事實(shí)上,即使定價(jià)這么貴,從經(jīng)濟(jì)效益角度來(lái)講,CAR-T療法可能只是賠錢(qián)賺吆喝。價(jià)格因素限制了CAR-T的放量,Kymriah和Yescarta 2020年銷(xiāo)售額都在5億美元左右,要知道,2017年吉利德收購(gòu)凱特時(shí),可是一擲千金,花了119億美金,當(dāng)時(shí)凱特最重磅的產(chǎn)品就是同年獲批的Yescarta。
國(guó)產(chǎn)CAR-T銷(xiāo)售數(shù)據(jù)暫時(shí)未公布。對(duì)價(jià)格更為敏感的中國(guó)患者來(lái)說(shuō),百萬(wàn)級(jí)藥能產(chǎn)生的市場(chǎng)和社會(huì)價(jià)值都非常有限。此外,國(guó)內(nèi)企業(yè)CAR-T關(guān)鍵原材料和輔料目前還依賴(lài)國(guó)外進(jìn)口。受限高額成本,企業(yè)想走以?xún)r(jià)換量這條路也走不通。因此,CAR-T解決可及性,是患者和企業(yè)共同面對(duì)的挑戰(zhàn)。
第67號(hào)病人
CAR-T療法似乎一夜之間就取得了成功,但其從誕生到進(jìn)入公眾視野,歷經(jīng)了近30年。奮斗在CAR-T領(lǐng)域年歲最長(zhǎng)的先鋒便是史蒂文·羅森伯格(Steven Rosenberg)。
史蒂文·羅森伯格(Steven Rosenberg)。圖片來(lái)源:NATIONAL CANCER INSTITUTE。
1940年,羅森伯格出生在一個(gè)猶太移民家庭。羅森伯格的父母歷經(jīng)險(xiǎn)阻從波蘭逃到了紐約,但其他親戚并沒(méi)有這么幸運(yùn),羅森伯格父親九個(gè)兄弟姐妹中的六個(gè),都在大屠殺中被殺害?!拔以谑澜缟峡吹搅颂嘈皭?,所以很早就決定做幫助人而不是傷害人的事情”[1],“當(dāng)我5歲放棄牛仔夢(mèng)時(shí),我就知道我想成為一名醫(yī)生,不僅是一名醫(yī)生,還是一名醫(yī)學(xué)研究人員?!?羅森伯格回憶道[2]。
1968 年的一天,駐院實(shí)習(xí)的羅森伯格遇到了一個(gè)極其罕見(jiàn)的病例:一個(gè)黑色素瘤患者在沒(méi)有接受任何額外治療的情況下,身體自發(fā)清除了黑色素瘤。雖然腫瘤自愈案例在歷史上也有過(guò)記載,但眼見(jiàn)為實(shí),羅森伯格深受觸動(dòng)。受到命運(yùn)的指引,羅森伯格從此和腫瘤免疫結(jié)下了一生的緣分。
當(dāng)時(shí)羅森伯格猜測(cè),患者血液中有某種能夠抵抗癌癥的因子,剛好醫(yī)院來(lái)了位同病相憐的患者,血型也和自發(fā)緩解病人相同,因此羅森伯格開(kāi)始了第一次嘗試:將自發(fā)緩解病人的血液輸入到了新患者的體內(nèi)。
然而奇跡并沒(méi)有發(fā)生,接受輸血的病人病情發(fā)展很快,不久便去世了。盡管沒(méi)能獲得成功,羅森伯格熱情并沒(méi)有消退,“有些東西開(kāi)始在我心中燃燒,” 羅森伯格后來(lái)寫(xiě)道,“并且從未消失”[1]。
1976年,受到IL-2(IL-2是一種免疫細(xì)胞因子,可激發(fā)免疫細(xì)胞活性)刺激T細(xì)胞增殖的啟發(fā),羅森伯格開(kāi)始了IL-2治療癌癥的嘗試,迎來(lái)的卻是一次次失敗。更糟糕的是,IL-2的毒性很大,有些患者接受治療后直接就送重癥病房了。
失敗66次后,1984年,羅森伯格遇到了改變彼此命運(yùn)的第67號(hào)病人琳達(dá)·泰勒(Linda Taylor),一位患有黑色素瘤的海軍軍官。
史蒂文·羅森伯格和67號(hào)病人琳達(dá)·泰勒(上圖1984年,下圖2017年)。圖片來(lái)源:National Cancer Institute。
泰勒成為被羅森伯格第一個(gè)成功治愈的病人。這次成功,對(duì)泰勒而言是重生,對(duì)羅森伯格來(lái)說(shuō),進(jìn)一步堅(jiān)定了他對(duì)腫瘤免疫療法的信心,自此,羅森伯格以及IL-2療法登上了各大新聞的頭條。
緊接著的第二年(1985年),羅森伯格迎來(lái)了自己不折不扣的幸運(yùn)年。當(dāng)年7月,羅森伯格從美國(guó)總統(tǒng)里根的大腸中取出2英寸長(zhǎng)的息肉,引發(fā)媒體關(guān)注[3]。12月,羅森伯格在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了自己20年來(lái)IL-2免疫療法的成果[4]。之后IL-2療法在1992年成為首個(gè)獲批的免疫療法,甚至在幾十年后的今天,IL-2地位仍然不容忽視,新一代IL-2療法層出不窮,試圖改進(jìn)毒性等短板。
羅森伯格證實(shí)IL-2可通過(guò)刺激 T 細(xì)胞對(duì)付癌細(xì)胞后,又開(kāi)始尋找能識(shí)別癌細(xì)胞的特殊T細(xì)胞,名為腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞(Tumor Infiltrating T lymphocytes, TIL)。
同一時(shí)期,澤利格·埃沙爾(Zelig Eshha)發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞受體(TCR, T cell receptor)結(jié)構(gòu)和抗體有很多類(lèi)似的地方,于是靈機(jī)一動(dòng),如果將TCR和抗體相似區(qū)域互換,是不是可以將抗體的抗原特異性轉(zhuǎn)移到T細(xì)胞上?不得不感嘆,生命體就好比運(yùn)籌帷幄的設(shè)計(jì)師,留下了各種或明或暗的線(xiàn)索等待人類(lèi)去破解。1989年,CAR雛形得以公布于世[5],征途正式開(kāi)啟。有了CAR,下一步就是將它導(dǎo)入到T細(xì)胞,在這個(gè)過(guò)程中埃沙爾遇到了瓶頸。
澤利格·埃沙爾(Zelig Eshha)。圖片來(lái)源:Weizmann Wonder Wander。
幸運(yùn)的是,羅森伯格實(shí)驗(yàn)室的帕特里克·胡(Patrick Hwu)在研究TIL時(shí),積累了給T細(xì)胞導(dǎo)入外部基因的經(jīng)驗(yàn),而羅森伯格也意識(shí)到,CAR會(huì)給腫瘤治療帶來(lái)顛覆性變化,于是在90年代初邀請(qǐng)埃沙爾作為訪問(wèn)學(xué)者來(lái)自己實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行研究和交流,雙劍合璧,積極推進(jìn)CAR-T在人體臨床的應(yīng)用。
當(dāng)然,埃沙爾設(shè)計(jì)的CAR與現(xiàn)在的CAR大相徑庭,并沒(méi)有加入能給T細(xì)胞“打雞血”的共刺激信號(hào)(CD28,4-1BB等),相當(dāng)于將一批沒(méi)有活力的T細(xì)胞送去了戰(zhàn)場(chǎng),因此臨床療效并沒(méi)有很理想。之后CAR-T又經(jīng)過(guò)了二代、三代的演化,才慢慢形成了今天所廣泛使用的CAR。
三代CAR-T結(jié)構(gòu)示意圖。圖片來(lái)源:[6]。
突破性技術(shù)的發(fā)展從來(lái)都不是一個(gè)人可以成就的神話(huà)。
20世紀(jì)90年代,在羅森伯格實(shí)驗(yàn)室所在街道的另一側(cè),海軍醫(yī)學(xué)研究所的卡爾·瓊(Carl June)同樣也在研究CAR-T??栕钤缟娅C的領(lǐng)域是應(yīng)付核輻射對(duì)人體造成的傷害,冷戰(zhàn)結(jié)束后,軍事需求不再那么重要,卡爾便將研究方向轉(zhuǎn)移到HIV。
卡爾·瓊(Carl June)。圖片來(lái)源:Upenn Medicine。
2001年,在各種嘗試后,卡爾的妻子未能逃離逃離卵巢癌的魔爪,卡爾化悲痛為力量,開(kāi)始癌癥藥物開(kāi)發(fā)的漫漫征途。之后的故事廣為人知:2012年,卡爾團(tuán)隊(duì)通過(guò)CAR-T拯救了名為艾米莉·懷特黑德(Emily Whitehead)的女孩,之后又促成第一款CAR-T藥物Kymriah成功上市。
高價(jià)之下路在何方?
回顧完CAR-T的發(fā)展史,展望未來(lái),高成本這個(gè)棘手的問(wèn)題到底能不能解決?這就不得不提到通用型CAR-T(Off-the-Shelf CAR-T),從字面翻譯就是可以從“貨架”上直接購(gòu)買(mǎi)的藥物。
現(xiàn)有CAR-T貴就貴在屬于私人訂制,無(wú)法實(shí)現(xiàn)大批量制備,此外,對(duì)危在旦夕的患者來(lái)說(shuō),必須和死神爭(zhēng)分奪秒,而CAR-T療法周期卻很長(zhǎng),以Kymriah為例,整個(gè)過(guò)程需要大概22天,對(duì)于病?;颊邅?lái)說(shuō), 遠(yuǎn)藥解不了近危。
針對(duì)CAR-T高價(jià)問(wèn)題,當(dāng)下流行方式是使用通用型CAR-T。通用型CAR-T是將健康供體的T細(xì)胞,通過(guò)基因編輯手段,比如CRISPR,TALEN等使其失去攻擊宿主的能力,規(guī)避移植物抗宿主反應(yīng)(GvHD),因此能通用所有病人的技術(shù)。和傳統(tǒng)CAR-T比較,通用型大大簡(jiǎn)化了CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)的周期和成本,還能達(dá)到大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)以及標(biāo)準(zhǔn)化的質(zhì)量控制,保證了不同批次產(chǎn)品之間質(zhì)量的穩(wěn)定均一。更妙的是,健康個(gè)體提供的T細(xì)胞和嚴(yán)重癌癥患者的T細(xì)胞相比,戰(zhàn)斗力更強(qiáng)。
通用型CAR-療法示意圖。圖片來(lái)源:[7]。
那通用型CAR-T成績(jī)?nèi)绾危繌?021年4月公布的數(shù)據(jù)來(lái)看,通用型CAR-T療法ALLO-501治療LBCL患者有50%的完全緩解率。橫向比較,傳統(tǒng)CAR-T Yescarta的完全緩解率是74%,奕凱達(dá)是58%。
遺憾的是,10月7日,ALLO-501的升級(jí)版本ALLO-501A遭遇了滑鐵盧,一名接受治療的患者出現(xiàn)了細(xì)胞染色體異常,隨后美國(guó)FDA暫停其所有臨床實(shí)驗(yàn),這一決定引起通用型CAR-T治療公司和基因編輯治療公司的股價(jià)大跌。值得指出的是,基因編輯是否與染色體異常有關(guān)還不能蓋棺定論,有待進(jìn)一步檢測(cè)。
當(dāng)然,普通CAR-T毒副作用也不容忽視。畢竟CAR-T是活藥物,刺激之下可進(jìn)行指數(shù)級(jí)的擴(kuò)增,而CAR-T在攻擊癌細(xì)胞同時(shí)會(huì)釋放細(xì)胞因子募集更多的免疫細(xì)胞。如果CAR-T細(xì)胞進(jìn)攻過(guò)于迅速,就有可能引發(fā)致命的細(xì)胞因子釋放風(fēng)暴。因此,2021年9月18日,中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心發(fā)布了《嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)產(chǎn)品申報(bào)上市臨床風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)》,強(qiáng)調(diào)CAR-T可能導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放綜合征等一系列不良反應(yīng)。
好在目前來(lái)看,細(xì)胞因子釋放風(fēng)暴一般是可控的,醫(yī)生可通過(guò)IL-6受體抗體和類(lèi)固醇來(lái)緩解,第四代CAR-T也在探索不同安全策略進(jìn)行毒性管理,比如出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)時(shí),開(kāi)啟自殺開(kāi)關(guān)(suicide switch),快速誘導(dǎo)CAR-T細(xì)胞滅亡。
結(jié)語(yǔ)
首個(gè)接受CAR-T療法的兒童艾米莉已痊愈9年,近日在網(wǎng)絡(luò)上曬出了自己的新照片。
Emily Whitehead。圖片來(lái)源:Emily Whitehead Foundation。
9年后,CAR-T高價(jià)問(wèn)題仍懸而未決。迄今為止,獲批的CAR-T局限在血液瘤,大部分患者可通過(guò)一線(xiàn)療法,比如化療、骨髓移植、靶向療法等解決問(wèn)題,只有一小部分才真正需要CAR-T。再往前發(fā)展,CAR-T、TIL、TCR-T等細(xì)胞療法攻克實(shí)體瘤的臨床如火如荼,一旦進(jìn)入市場(chǎng),也就意味著更多患者會(huì)依賴(lài)昂貴療法求生存。
一款新藥只有被大多數(shù)患者用上,才有它的社會(huì)和市場(chǎng)價(jià)值。因此降低成本成為新一代CAR-T最急迫的挑戰(zhàn)。通用型CAR-T一馬當(dāng)先,其他各路門(mén)派也紛紛摩拳擦掌,比如Fusogen技術(shù)就旨在通過(guò)在人體內(nèi)制造CAR-T,還有企業(yè)正嘗試?yán)谜T導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)作為T(mén)細(xì)胞的前體,節(jié)省費(fèi)用。
值得慶幸的是,全球范圍內(nèi)已經(jīng)有持續(xù)不斷的資金注入到CAR-T領(lǐng)域,如果CAR-T在降低成本,以及拓展適應(yīng)癥上有所突破,市場(chǎng)的天花板就會(huì)有望打開(kāi)。到那個(gè)時(shí)候,CAR-T才算是真正完成它作為藥物的終極使命,為所需者所用,而不是小部分人的特權(quán)。
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作者簡(jiǎn)介
丁零
生物化學(xué)博士,青年寫(xiě)作者。武漢大學(xué)本科,曾就職MD安德森癌癥中心,現(xiàn)從事咨詢(xún)行業(yè)。
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參考文獻(xiàn):
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