迄今最強的抗癌療法遭遇瓶頸，“萬能的”人工智能將怎樣化解難題？
圖片來自MammoScreen
撰文 | 韓東升（“賽先生”特約撰稿人）
責(zé)編 | 葉水送
據(jù)國家癌癥中心最新發(fā)布的2019年全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，中國惡性腫瘤每年發(fā)病約392.9萬人，死亡約233.8萬人，也就是每分鐘有7.5人被確診為癌癥。
在談癌色變的今天，我們應(yīng)認(rèn)識到：治愈癌癥的關(guān)鍵在于更好地了解癌癥。
在傳統(tǒng)抗癌方法遭遇瓶頸后，免疫療法橫空出世，為我們帶來新希望，然而免疫療法也不是萬能的，免疫應(yīng)答率低導(dǎo)致病患治療效果不理想。這時候“萬能的”人工智能來了，它將如何助力免疫療法更好地抗癌？
中國常見癌癥類型的百分比及其在美國和全球的相應(yīng)比例。Cao, Maomao, et al. Cancer Communications 40.5 (2020): 205-210.
癌癥種類有上百種，但從本質(zhì)上講，癌癥都是由細(xì)胞不受控制地瘋狂增長造成的。而造成細(xì)胞惡性增長主要是細(xì)胞中的遺傳物質(zhì)突變和身體免疫功能降低的綜合后果。
圖片來源National Cancer Institute
有人可能會問，DNA突變是怎么能導(dǎo)致癌變呢？
首先我們了解下正常細(xì)胞怎么處理DNA突變的。其實DNA在日常生活中受到的挑戰(zhàn)，要比我們想象的艱難得多。以DNA復(fù)制為例，人體約有40～60萬億個細(xì)胞，每個細(xì)胞都含有近30億個堿基長度的DNA。我們都是從單細(xì)胞——受精卵分裂而來，每次的細(xì)胞分裂要把全部DNA復(fù)制一遍。如何將這30億個“字”抄寫一遍又一遍，同時又保證不出錯，本身就極具挑戰(zhàn)。
好在細(xì)胞有強大的一套系統(tǒng)來識別、糾正錯誤，比如抑癌基因P53會被多種錯誤激發(fā)，然后調(diào)控細(xì)胞適當(dāng)放慢DNA復(fù)制速度，給細(xì)胞更多時間來糾錯。當(dāng)錯誤比較嚴(yán)重、無可救藥時，P53可以開啟細(xì)胞凋亡（apoptosis），從而把壞細(xì)胞清除掉，避免擁有錯誤的細(xì)胞繼續(xù)分裂生長。
然而，如果運氣不好，突變發(fā)生在P53基因上，就有可能導(dǎo)致細(xì)胞“剎車”失靈，無法有效糾錯，壞細(xì)胞惡性生長分裂，從而導(dǎo)致癌變。除了P53基因， 其他控制細(xì)胞增殖的關(guān)鍵基因如果發(fā)生突變，也會導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖產(chǎn)生癌變。
除了DNA復(fù)制自發(fā)產(chǎn)生突變，日常生活中有很多因素也可以誘發(fā)DNA變異，包括香煙中的苯并芘（BαP），中草藥中的馬兜鈴酸，紫外線輻射以及病毒感染等。DNA變異的次數(shù)越多，基因突變的機會也就越大，也就越有可能導(dǎo)致癌癥，這也是為什么健康生活習(xí)慣可以降低癌癥發(fā)病率的原因。
癌癥治療的分類，圖片來自http://www.jspm.ne.jp
醫(yī)生和科學(xué)家在努力治療這些失控癌細(xì)胞身上費盡了心思。比如，大家經(jīng)常聽說的外科手術(shù)、化學(xué)療法、放射療法等。
但這些傳統(tǒng)療法都有一定的缺陷，放化療存在“殺敵一千，自損八百”的問題，因為無論是化學(xué)藥物，還是物理射線都不能很好地識別哪些是癌細(xì)胞，哪些是健康細(xì)胞，從而伴隨著比較大的副作用，如何提高化療藥物定點傳送一直是業(yè)內(nèi)難題，靶點藥物具有較好的特異性，但因為癌細(xì)胞突變率較高，很容易產(chǎn)生新突變對藥物產(chǎn)生抗性。
免疫療法是癌癥治療的重大突破。與傳統(tǒng)方法不同的是，免疫療法并不是想盡辦法直接殺死癌細(xì)胞，而是通過調(diào)節(jié)身體的免疫系統(tǒng)來間接殺死癌細(xì)胞。
為啥免疫治療有這樣的優(yōu)勢？因為免疫系統(tǒng)經(jīng)過長年的進化，有能力特異識別癌細(xì)胞，同時與病人的身體本身有很好的兼容性，副作用相對較小，這就相當(dāng)于四兩撥千斤，用自然之力來治療癌癥。
或許以上說法太抽象？打個比方，相信大家都看過《生化危機》，癌細(xì)胞就像那些受到感染突變的喪尸，當(dāng)?shù)剀婈犇芰τ邢?，不能控制喪尸擴散。傳統(tǒng)療法就相當(dāng)于哪里有喪尸，哪里就進行大規(guī)模轟炸，在殺死喪尸的時候，同時也殺死了平民和百姓，也就是正常細(xì)胞。而免疫療法就像給軍隊提升武器裝備，軍隊有很好的能力識別誰是平民誰是喪尸，又有高效的武器，因此能精準(zhǔn)地殺死癌細(xì)胞。
但你可能會問，既然免疫系統(tǒng)本身這么厲害，癌癥發(fā)生的時候，它干啥去了？“不是我軍太無能，而是敵人太強大?！笔聦嵣?，不是免疫系統(tǒng)偷懶，而是癌細(xì)胞太狡猾，用多種方法來抑制免疫系統(tǒng)，逃過免疫系統(tǒng)的監(jiān)察。
癌細(xì)胞關(guān)停免疫T細(xì)胞 應(yīng)答的機制：PD-L1與PD-1的結(jié)合阻止T細(xì)胞殺死體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞（左圖）。 用免疫檢查點抑制劑（anti-PD-L1或 anti-PD-1）阻斷PD-L1與PD-1的結(jié)合，可以使T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞（右圖）。圖片來源：NIH National Cancer Institute
癌細(xì)胞存在多種方式逃逸免疫系統(tǒng)，包括PD-1 / PD-L1和CTLA-4 / B7-1 / B7-2。免疫細(xì)胞表面存在一種免疫檢查點蛋白，如PD-1，它與細(xì)胞程序死亡-配體1（PD-L1）結(jié)合，可以傳導(dǎo)抑制性的信號，減低免疫CD8+ T細(xì)胞的增生，從而防止免疫反應(yīng)過強。
但是有時也會被癌細(xì)胞“不當(dāng)利用”，如圖中所示，癌細(xì)胞用該方式來抑制免疫細(xì)胞應(yīng)答，現(xiàn)在有藥物來抑制PD-1/PD-L1的特異性結(jié)合，就可以防止癌細(xì)胞“關(guān)?！泵庖邞?yīng)答，從而消滅癌細(xì)胞。可喜的是，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)多種此類藥物，包括nivolumab（抗PD-1）、atezolizumab（抗PD-L1）等。
圖片來源Dana-Farber Cancer Institute
CAR-T細(xì)胞（Chimeric Antigen Receptor T-Cell）是免疫療法的另外一大利器，經(jīng)過基因工程改造人體的免疫CAR-T細(xì)胞，可大幅度提升其“戰(zhàn)斗能力”，包括靶向性、殺傷活性和持久性。CAR-T細(xì)胞免疫療法中的T細(xì)胞是從患者本身的外周血采集，在體外利用基因工程給T細(xì)胞加入一個既能識別腫瘤細(xì)胞，又能激活T細(xì)胞靶向殺死腫瘤細(xì)胞的嵌合抗體，在體外大規(guī)模培養(yǎng)后，再輸回患者本身，從而提高免疫能力。我們再用“喪尸”做比方，CAR-T細(xì)胞免疫療法相當(dāng)于給把當(dāng)?shù)氐摹败婈牎闭{(diào)出來特別訓(xùn)練，升級武器，再送回去消滅“喪尸”。
除了以上的免疫檢查點抑制劑和免疫細(xì)胞治療外，腫瘤細(xì)胞免疫療法包括細(xì)胞因子治療、基因治療、靶向治療、腫瘤疫苗等，但需要再次強調(diào)的是，所有免疫療法的核心都是通過調(diào)節(jié)自身的細(xì)胞免疫應(yīng)答，從而間接消滅癌細(xì)胞。
盡管腫瘤免疫療法前途一片光明，但仍存在眾多挑戰(zhàn)。比如不同患者對免疫治療劑反應(yīng)差別較大，原因未知，并且這些療法目前尚無可靠的療效預(yù)測指標(biāo)，對于個體來說，治療前很難知道有無療效，這些療法還往往很貴，比如國內(nèi)的CAR-T細(xì)胞免疫療法估計20萬元起步。
此外，由于免疫療法調(diào)高了免疫系統(tǒng)應(yīng)答，可能引起過度免疫反應(yīng)，存在副作用，而且癌細(xì)胞突變多，每個人甚至每個組織的癌細(xì)胞都不一樣，如何針對下藥，是免疫治療成功的關(guān)鍵。
人工智能助力癌癥免疫療法，圖片來自Acta Pharmaceutica Sinica B (2021).
對于這些難題，人工智能的飛速發(fā)展為解決這些難題提供了一種新穎的思路。通過機器學(xué)習(xí)對大量已有的癌癥臨床數(shù)據(jù)進行訓(xùn)練，包括組織切片圖像、測序數(shù)據(jù)、臨床數(shù)據(jù)等，不斷地強化學(xué)習(xí)，可以在大數(shù)據(jù)中找到深層的潛在規(guī)律，從而對免疫療法進行更加精準(zhǔn)的建議和預(yù)判，將成功概率最大化，副作用最小化。
利用人工智能預(yù)測腫瘤細(xì)胞表面新抗原，Richters, Megan M., et al. Genome medicine 11.1 (2019): 1-21.
免疫細(xì)胞之所以能特異識別癌細(xì)胞，是因為癌細(xì)胞表面有特定的抗原“標(biāo)記”。而不同的腫瘤細(xì)胞可以產(chǎn)生不同的抗原，如何特異地分辨這些抗原，創(chuàng)建個性化免疫治療方案，是免疫療法的關(guān)鍵和難題之一。
最近，青年企業(yè)家黃崢及其團隊設(shè)立的繁星公益基金宣布，將在未來3-5年向浙江大學(xué)教育基金會捐助1億美元，用于支持公益性科研，其中“腫瘤免疫新抗原研究”攻關(guān)正是首批重點項目之一。
事實上，在人工智能的幫助下，研究人員和臨床醫(yī)生已利用下一代測序技術(shù)來鑒定新抗原，并創(chuàng)建用于癌癥治療的個性化免疫療法。簡單而言，要首先收取病人組織樣本，進行處理以及高通量測序，然后檢測各種類型的體細(xì)胞變異體，預(yù)測表面的新抗原結(jié)構(gòu)，分析患者序列以確定人類白細(xì)胞抗原（HLA）類型，最后設(shè)計個性化的癌癥疫苗：從匹配的腫瘤正常測序數(shù)據(jù)中對新抗原進行計算預(yù)測，然后根據(jù)其在刺激T細(xì)胞反應(yīng)中的預(yù)測能力對其進行排名，從而擇優(yōu)選取。該候選新抗原預(yù)測過程涉及多個步驟，包括體細(xì)胞突變鑒定、HLA分型、肽加工和肽-MHC結(jié)合預(yù)測，每個步驟的分析和預(yù)測都有機器學(xué)習(xí)的應(yīng)用。
人工智能除了可以幫助我們找到癌細(xì)胞表面的抗原之外，還可以助力認(rèn)識不同癌細(xì)胞的其他獨特特征，尤其是隨著基因組、轉(zhuǎn)錄組大規(guī)模測序的普及，甚至是單細(xì)胞測序技術(shù)的發(fā)展，生物醫(yī)學(xué)中產(chǎn)生了越來越多的數(shù)據(jù)，通過機器學(xué)習(xí)對這些數(shù)據(jù)的分析，很有可能找到其他特征。比如Reiman等人利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，通過在臨床環(huán)境中整合RNA-Seq和成像數(shù)據(jù)，準(zhǔn)確表征了大腸、乳腺、肺和胰腺實體瘤的腫瘤免疫微環(huán)境，這對決定患者癌癥免疫療法的反應(yīng)至關(guān)重要。對于前面提到的不同患者對免疫治療反應(yīng)差別較大，也通過人工智能對基因組突變、轉(zhuǎn)錄組等數(shù)據(jù)的分析，找到不同個體產(chǎn)生差異的原因，從而為以后治療方式提供借鑒。
目前，已有研究將人工智能應(yīng)用于癌癥免疫治療中的類似任務(wù)，如研究人員使用人工智能軟件對一種名為“電子鼻”或“ eNose”的設(shè)備進行了培訓(xùn)，可以精確預(yù)測NSCLC患者是否會對抗PD-1治療產(chǎn)生反應(yīng)。
盡管人工智能在癌癥免疫療法中具有很大的潛力，但將人工智能大規(guī)模運用到免疫治療中仍面臨許多障礙。從大量數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)，識別其中我們覺察不到的規(guī)律是人工智能最大的優(yōu)勢，但另一方面，數(shù)據(jù)量不足是限制人工智能效果的主要原因之一，尤其是考慮到目前很少有公共數(shù)據(jù)庫可用。
由于各種原因，如商業(yè)目的不統(tǒng)一或與個人隱私法有關(guān)，一些利益相關(guān)者不愿彼此交換數(shù)據(jù)。因此，我們鼓勵全國乃至世界各地的醫(yī)院和研究所之間共享數(shù)據(jù)，這對提高人工智能方法準(zhǔn)確性至關(guān)重要。另一方面，機器學(xué)習(xí)模型就像一個“黑匣子”，它是看不見的，從而導(dǎo)致臨床專家對它們不信任，因此確定人工智能分析結(jié)果的準(zhǔn)確性，也至關(guān)重要。
參考文獻
制版編輯 | Morgan
