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? 五位獲獎(jiǎng)?wù)呙麊?，圖片來(lái)自warrenalpert.org

撰文 | 葉水送

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高中時(shí)代的陳列平，是籃球田徑的好手，他對(duì)體育運(yùn)動(dòng)的興趣一直保持到現(xiàn)在。對(duì)數(shù)學(xué)的濃厚興趣，曾一度讓他理想成為“一名高中數(shù)學(xué)老師”，從沒想過(guò)成為醫(yī)生或從事醫(yī)學(xué)研究。1977 年恢復(fù)高考后，他從插隊(duì)的農(nóng)村考進(jìn)福建醫(yī)科大學(xué)學(xué)醫(yī)，用他的話來(lái)說(shuō)“這是意外"。

大學(xué)畢業(yè)之后， 陳列平做過(guò)一段時(shí)間的臨床醫(yī)生并考入北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，研究免疫學(xué)。1986 年他來(lái)美國(guó)攻讀實(shí)驗(yàn)病理學(xué)博士學(xué)位和從事博士后研究，結(jié)業(yè)后并沒有立即進(jìn)入學(xué)術(shù)界，而是在制藥公司百時(shí)美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)從事基礎(chǔ)和腫瘤免疫學(xué)研究以及藥物研發(fā)工作。

但 1997 年，他面臨著一個(gè)艱難的抉擇：百時(shí)美施貴寶關(guān)閉了公司整個(gè)腫瘤免疫治療研發(fā)部門，如果他選擇留下，得放棄原先的研究，從事小分子藥物的研發(fā)。當(dāng)時(shí)腫瘤靶向藥物的研發(fā)是腫瘤治療的主流方向，如日中天，成為各大制藥公司的寵兒，腫瘤免疫治療的曙光暫未出現(xiàn)，被冷落一旁。

陳列平毅然離開了百時(shí)美施貴寶，到梅奧醫(yī)療中心(Mayo Clinic)建立一個(gè)新的實(shí)驗(yàn)室，之后又搬到約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院(Johns Hopkins School of Medicine)。在這段時(shí)間里，他的實(shí)驗(yàn)室終于揭示了腫瘤在生長(zhǎng)過(guò)程中抑制免疫反應(yīng)的主要機(jī)制并鑒定了關(guān)鍵分子，從而為抗 PD-1/PD-L1 藥物的研發(fā)打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

從免疫學(xué)誕生之日起，其就是一門基礎(chǔ)理論和臨床應(yīng)用并行的科學(xué)。早在 20 世紀(jì) 50 年代，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)人體的免疫系統(tǒng)可對(duì)生長(zhǎng)的腫瘤產(chǎn)生反應(yīng)，并可抑制其生長(zhǎng)。這些反應(yīng)具體表現(xiàn)是，在腫瘤中常常可以看到大量的淋巴細(xì)胞存在（或浸潤(rùn)），并且在病人血液中也可分離到有能力殺死腫瘤的淋巴細(xì)胞。

然而令科學(xué)家困惑的是，這些免疫反應(yīng)在絕大多數(shù)情況下無(wú)法扼制腫瘤生長(zhǎng)。這就形成了一種奇特的現(xiàn)象： “你打你的， 我長(zhǎng)我的”，這種現(xiàn)象被稱之為“腫瘤免疫逃逸”。近幾十年的臨床實(shí)踐也證明，腫瘤免疫逃逸是絕大多數(shù)免疫治療失敗的重要原因，闡明腫瘤免疫逃逸的分子機(jī)制不僅僅是腫瘤免疫學(xué)的理論問(wèn)題，還和臨床腫瘤治療密切相關(guān)。因?yàn)楫?dāng)時(shí)腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵機(jī)制不清楚，免疫學(xué)的主流研究集中在用增強(qiáng)免疫反應(yīng)的辦法來(lái)克服腫瘤免疫逃逸，包括腫瘤疫苗、細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)輸細(xì)胞治療、去除調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞等。

上世紀(jì)90年代早期，陳列平就提出腫瘤微環(huán)境中存在免疫逃逸關(guān)鍵分子的假設(shè)，并集中力量鑒定這類分子。1999 年到 2002 年間，陳列平和他的團(tuán)隊(duì)率先發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中，特別是腫瘤細(xì)胞上過(guò)度產(chǎn)生一個(gè)免疫球蛋白樣的分子，將其命名為 B7-H1（現(xiàn)在又稱 PD-L1），并證明此分子的過(guò)度表達(dá)，選擇性地抑制了腫瘤微環(huán)境中淋巴細(xì)胞的免疫反應(yīng)。他的實(shí)驗(yàn)室還和其他實(shí)驗(yàn)室共同發(fā)現(xiàn) B7-H1 (PD-L1) 通過(guò)結(jié)合 PD-1 對(duì)免疫細(xì)胞的激活起抑制作用。

根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，陳列平及其團(tuán)隊(duì)首先發(fā)明用單克隆抗體阻斷 PD-1/PD-L1 的結(jié)合，發(fā)現(xiàn)其在小鼠模型中可抑制腫瘤生長(zhǎng)，這為抗 PD-1/PD-L1 抗體藥物的臨床研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。受到這些發(fā)現(xiàn)的鼓舞，2006 年，他在約翰霍普金斯醫(yī)院發(fā)起并幫助組織了第一個(gè)抗體治療的臨床實(shí)驗(yàn)，由此掀開了腫瘤免疫治療一個(gè)劃時(shí)代的篇章。現(xiàn)在，PD-1/PD-L1 抗體被譽(yù)為“腫瘤治療抗生素”。

十余年彈指一揮間，夾雜著挫折、艱辛與成就，陳列平已是腫瘤免疫治療領(lǐng)域的開路先鋒。是何種動(dòng)力在激勵(lì)著他卓爾不群？陳列平回憶起 1989 年博士即將畢業(yè)，他的導(dǎo)師 Frederick Earle Wheelock 曾對(duì)他講過(guò)的一席話。

“Wheelock 教授對(duì)我說(shuō)，一個(gè)領(lǐng)域的科學(xué)家，能獨(dú)立思考、獨(dú)立做出重大發(fā)現(xiàn)的只占 5%，另外有5%是不合格的科學(xué)家，他們的思路有問(wèn)題，隨時(shí)可能被淘汰，而絕大多數(shù)的科學(xué)家屬于中間的那部分，他們不斷地跟蹤前面 5% 科學(xué)家做出的發(fā)現(xiàn)，但平時(shí)他們會(huì)打擊兩邊的 5%，他們既瞧不起底下 5% 的科學(xué)家，又在大多數(shù)時(shí)候?qū)η懊?5% 的科學(xué)家不屑一顧，因?yàn)檫@些科學(xué)家的新發(fā)現(xiàn)暫未出現(xiàn)?！抑滥憬K有一天會(huì)獨(dú)立研究，你如何選擇：是前面的5%，中間的 90%，還是后面的 5%？’”

盡管 20 多年過(guò)去了，陳列平對(duì)這句話仍銘記于心。他認(rèn)為，“要成為前面5%的科學(xué)家，需要毅力，對(duì)來(lái)自主流領(lǐng)域的冷嘲熱諷、不支持、不予以獎(jiǎng)勵(lì)，要有良好的心態(tài)處之”。如今細(xì)數(shù)起來(lái)，他的研究經(jīng)歷也在詮釋著前面5%的科學(xué)家會(huì)有哪些不同的境遇。

由于腫瘤疫苗在臨床治療的失敗，該領(lǐng)域在 2000 年初處于低潮中。2006 年， 經(jīng)過(guò)了多年的艱辛籌備，抗 PD-1/PD-L1 抗體藥物在美國(guó)開始了I期臨床試驗(yàn)。兩年之后，I期臨床結(jié)果喜人，陳列平就回國(guó)，跟國(guó)內(nèi)同行交流這方面的研究，但當(dāng)時(shí)很多學(xué)者并沒有聽過(guò)這方面的研究，實(shí)際上也不關(guān)心。

有學(xué)者甚至反對(duì)他，認(rèn)為“這項(xiàng)研究樣本數(shù)量太少，縱然實(shí)驗(yàn)結(jié)果不錯(cuò)，但是范圍太小”。還有些學(xué)者抱有謹(jǐn)慎的樂(lè)觀，認(rèn)為“這個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)只是運(yùn)氣比較好"。原本陳列平打算在國(guó)內(nèi)嘗試開展類似的研究，然而國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)界對(duì)此項(xiàng)研究反應(yīng)冷淡，從他實(shí)驗(yàn)室回國(guó)的博士后也在經(jīng)費(fèi)申請(qǐng)上遇到很大挑戰(zhàn)。在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，中國(guó)失去了一次趕超世界水平的機(jī)會(huì)。

2012 年，抗 PD-1 藥物 I/II 期臨床試驗(yàn)結(jié)束，結(jié)果顯示抗 PD-1 藥物對(duì)腫瘤治療效果非常明顯。彼時(shí)廣東省召集國(guó)內(nèi)外學(xué)者回國(guó)進(jìn)行大型科學(xué)項(xiàng)目轉(zhuǎn)化研究，于是陳列平回國(guó)組建創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)，打算試一試?！爱?dāng)時(shí)我希望從基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)到臨床研究，把美國(guó)的經(jīng)驗(yàn)放到中國(guó)來(lái)"。

然而十多個(gè)評(píng)委中一半以上都是院士，并沒有認(rèn)可這項(xiàng)工作的重要性，結(jié)果是申請(qǐng)的經(jīng)費(fèi)被砍掉了 90% 。受挫之后，陳列平來(lái)到了福建，希望當(dāng)?shù)卣湍感Ｄ苤С炙难芯抗ぷ鳎迷谧詈笏谶@里獲得了支持。目前陳列平在國(guó)內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室已建立起來(lái)，主要從事轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、臨床研究和腫瘤免疫藥物開發(fā)方面的工作。

“科學(xué)研究的過(guò)程，挫折會(huì)一直存在。因?yàn)檫@是一個(gè)探索的過(guò)程，做錯(cuò)的時(shí)候要比做對(duì)的時(shí)候多得多?！标惲衅礁锌溃坝龅酱煺勰銜?huì)很難過(guò)，平時(shí)我的學(xué)生們有挫折都會(huì)來(lái)找我，于是這些挫折也會(huì)變成我的挫折。我的作用是幫助他們解決問(wèn)題以及想辦法讓他們從挫折中走出來(lái)"。

對(duì)于一個(gè)科學(xué)家來(lái)說(shuō)，要有恒定的信念。“你要想在一個(gè)領(lǐng)域里特立獨(dú)行，就不要過(guò)于考慮別人對(duì)你的評(píng)價(jià)。作為一名研究人員，不要老想進(jìn)入主流科學(xué)，因?yàn)橐坏┏蔀椤髁骺茖W(xué)家’，那說(shuō)明你的創(chuàng)新能力可有問(wèn)題了。反過(guò)來(lái)，如果你不是主流科學(xué)家，你可能不被認(rèn)可、獲得支持甚至是被人信任，這時(shí)候你需要一個(gè)好的心態(tài)：我是在探索一個(gè)全新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)”。

大多數(shù)科學(xué)家都愿意待在一個(gè)主流的學(xué)術(shù)圈里面，這會(huì)給他們帶來(lái)安全感，也因?yàn)檫@個(gè)緣故，絕大多數(shù)的重大科學(xué)發(fā)現(xiàn)只會(huì)光顧那些孜孜不倦、孤獨(dú)地上下求索的先行者們。所謂的主流科學(xué)，只不過(guò)是主流科學(xué)家在先人已開辟出來(lái)的領(lǐng)域里，走完他們未盡的道路。

當(dāng)談及獲獎(jiǎng)時(shí)的感受時(shí)，陳列平表示“當(dāng)時(shí)沒有什么特別的感受，因?yàn)榭?PD-1/PD-L1 藥物在腫瘤治療中已表現(xiàn)得非常出色，獲獎(jiǎng)并沒讓我感到驚訝。不過(guò)有一點(diǎn)感觸是，在獲獎(jiǎng)之前，沒有多少人關(guān)注你，雖然那時(shí)候我們已經(jīng)發(fā)表了上百篇相關(guān)的文章。 直到臨床結(jié)果出來(lái)以及獲獎(jiǎng)之后，很多人的態(tài)度才有所轉(zhuǎn)變，這些文章才被關(guān)注和大量引用”。

最近幾年，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在國(guó)內(nèi)特別火熱。但是實(shí)際上，很多科學(xué)家可能并不擅長(zhǎng)這方面的工作。一個(gè)科研項(xiàng)目的成功轉(zhuǎn)化，其實(shí)是需要在一開始的時(shí)候就要設(shè)計(jì)好。

“我是一個(gè)比較另類的科學(xué)家，做過(guò)醫(yī)生，還在藥廠經(jīng)過(guò)一番歷練，對(duì)藥物的研發(fā)流程比較清楚。我的實(shí)驗(yàn)室也比較另類，與其說(shuō)是一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，還不如說(shuō)是兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室：一組做非常基礎(chǔ)的研究，如免疫逃逸、分子機(jī)制等；另一組則屬于應(yīng)用型，這里有醫(yī)生，也有藥物研發(fā)的研究人員?！标惲衅奖硎?，“不僅是學(xué)術(shù)界，我與醫(yī)院、產(chǎn)業(yè)界一直保持密切的聯(lián)系。當(dāng)不同學(xué)術(shù)背景和興趣的人，從各種角度討論一個(gè)科學(xué)發(fā)現(xiàn)，這是一個(gè)很有意思的過(guò)程?！?br/>

基礎(chǔ)研究與應(yīng)用研究相互結(jié)合是陳列平理想的實(shí)驗(yàn)室模型， 但真正做起來(lái)其實(shí)并不容易，“因?yàn)榛A(chǔ)和應(yīng)用研究需要從不同渠道申請(qǐng)經(jīng)費(fèi)，我們既要在基礎(chǔ)領(lǐng)域，同最好的實(shí)驗(yàn)室比較，也要在應(yīng)用領(lǐng)域，與這個(gè)領(lǐng)域最好的實(shí)驗(yàn)室競(jìng)爭(zhēng)，只有兩方面做得最好，才可能申請(qǐng)到經(jīng)費(fèi)?！?/span>

“對(duì)我來(lái)說(shuō)，只要有機(jī)會(huì)轉(zhuǎn)化基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)成為藥物，我就不會(huì)放過(guò)轉(zhuǎn)化的機(jī)會(huì)，“陳列平表示，”如果讓其他公司或研究人員來(lái)轉(zhuǎn)化，因?yàn)檠芯康纳疃群徒嵌炔煌?，他們有時(shí)在轉(zhuǎn)化過(guò)程中出現(xiàn)錯(cuò)誤，這樣一個(gè)好藥也會(huì)被他們弄壞。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)說(shuō)起來(lái)容易，做起來(lái)并不容易，十分費(fèi)時(shí)、費(fèi)力。“你必須要花費(fèi)很多時(shí)間，甚至是犧牲個(gè)人的研究興趣，把精力集中在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)上，在這個(gè)過(guò)程中， 80% 的工作是非科學(xué)部分，例如商業(yè)模式、經(jīng)費(fèi)管理、和臨床醫(yī)生交流、說(shuō)服投資者等。如果我只專注基礎(chǔ)研究，那么我可能會(huì)發(fā)表比現(xiàn)在多一倍的文章，因?yàn)槲矣?0%的精力花費(fèi)在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)上。做研究、做臨床、做企業(yè)，需要了解三種不同的‘語(yǔ)言’，做到這一點(diǎn)并不容易”。目前，基于陳列平實(shí)驗(yàn)室的發(fā)現(xiàn)，除了 PD-1/PD-L1 抗體外， 還有至少有 6 個(gè)蛋白藥物已進(jìn)入臨床I期或是臨床II期實(shí)驗(yàn)，用于治療晚期腫瘤和自身免疫疾病。

陳列平坦言，中國(guó)在腫瘤免疫治療領(lǐng)域落后國(guó)外很多年?！拔易咴L了國(guó)內(nèi)一些高校和企業(yè)，目前他們也在密切關(guān)注這一領(lǐng)域，但做得比較深入的研究幾乎沒有。很多中國(guó)科研人員都是在追蹤熱點(diǎn)研究。中國(guó)相關(guān)政策亦在鼓勵(lì)跟進(jìn)，這可能是方向性錯(cuò)誤?！?/span>

“事實(shí)上，一開始我想把早期的一些基礎(chǔ)腫瘤免疫研究拿回國(guó)內(nèi)來(lái)做，然后再很快地轉(zhuǎn)化到應(yīng)用上來(lái)，但中國(guó)的科研環(huán)境以及相關(guān)政策似乎并不鼓勵(lì)這樣做?！标惲衅綗o(wú)奈地表示，“我會(huì)很有耐心做這件事情，但是其他人可能沒有耐心等待，也許是制度沒有耐心，這對(duì)原創(chuàng)研究是極為不利的。”

“在耶魯大學(xué)，我可以建自己心中理想的實(shí)驗(yàn)室，做想要做的研究，沒有很多行政干預(yù)。這一點(diǎn)在國(guó)內(nèi)卻有些不同，如果國(guó)內(nèi)科學(xué)家這樣做，需要面臨更大的壓力，因?yàn)橹袊?guó)科研政策的導(dǎo)向性很強(qiáng)，今年做什么，明年做什么，都已經(jīng)設(shè)計(jì)好，否則很難拿到經(jīng)費(fèi)。在你被孤立的時(shí)候，是否仍能做出新的東西，這需要經(jīng)受極大的考驗(yàn)。縱然科研的行政導(dǎo)向也有必要，但是如果給研究者更高的自由度，這會(huì)極大地調(diào)動(dòng)他們的積極性?！?/span>

陳列平說(shuō)，“美國(guó)還有一個(gè)很有意思的現(xiàn)象，不同的大學(xué)科研環(huán)境不盡相同，但你總是可以找到一個(gè)適合你的地方。我是一個(gè)很‘孤獨(dú)’的科學(xué)家，在耶魯大學(xué)，像我這樣的人還有很多，正所謂物以類聚。平時(shí)我們會(huì)各做各的研究， 但會(huì)相互欣賞，如有可能也會(huì)互相幫助”。如何創(chuàng)造環(huán)境鼓勵(lì)科學(xué)家做原創(chuàng)研究，這樣的曙光似乎已在國(guó)內(nèi)漸次浮現(xiàn)，不過(guò)仍然很遙遠(yuǎn)。

制版編輯：常春藤丨