專訪沃爾夫獎得主何川：36歲時停掉了原來的研究，開辟了一個新戰(zhàn)場
導 讀
2023年2月，被譽為“諾獎風向標”的沃爾夫獎揭曉，來自芝加哥大學的華裔教授何川和來自日本和美國的兩位科學家一起分享了化學獎。
沃爾夫數(shù)學獎是數(shù)學領域的國際最高獎項之一，被譽為“數(shù)學界的諾貝爾獎”。而其他領域的沃爾夫科學與藝術獎項的得主中，多位獲獎者隨后也獲得了諾貝爾獎的認可。
何川團隊的研究改變了人類對于基因表達的認知，并開創(chuàng)了一個全新的生物學研究領域——RNA表觀遺傳學。
這位中國科技大學化學系的畢業(yè)生，師從全球最頂尖的化學家，卻用了8年時間尋尋覓覓，“一直沒有找到“真正有意義的研究方向”，最后在遺傳學領域“半路出家”， 36歲那年決定進入一個無人之境。
Nature評價何川所開創(chuàng)的RNA表觀遺傳學是“橫空出世的偉大觀點”，并帶來了科研領域新一輪的表觀遺傳“淘金熱”。
此后，在何川和各國科學家的努力下，逐漸發(fā)現(xiàn)RNA修飾在癌癥等多種疾病的發(fā)生、動植物細胞的發(fā)育中都發(fā)揮著重要作用。
而何川說，這一切的初始，只是因為一個知識分子的好奇心。
用了8年的時間才找到自己的研究方向
何川：這是一個特別長的故事。
我本來是想學物理的，是因為高考的分不夠，在中科大學應用化學。到了麻省理工做無機化學，因為我的博士生導師Stephen J. Lippard教授是這個領域的大師。
但我覺得無機化學這個領域對我不是很合適，所以找博后職位的時候，去了生物化學領域?，F(xiàn)在這么做的人多了，但在我畢業(yè)時（上個世紀末），跨領域的人還挺少的，當時我們實驗室出來的人基本上都是在同一個領域做博后，再做教授。那時候，能要我這種（化學領域）的學生來做生物化學方向的就那么幾個地方，所以我就去了哈佛。
我在哈佛做了20個月的博后，我的博士導師讓我去找工作，我稀里糊涂找了一圈，最后芝加哥大學雇傭了我。
其實現(xiàn)在想想，我應該多做一兩年博后。我起步的時候我在生物上并沒有準備好，并不知道自己要什么方向，生物化學、結構生物學、DNA修復、微生物學都試過 ，當時就比較迷茫，一直沒有找到（我覺得）會有重大影響又適合自己的方向，所以，跟我的那些同事、同齡人相比，我拿到Tenure(終身教職)其實挺慢的，那時候我36歲了。
拿到終身教職之后，我決定找一個真正有影響力的領域，全力去做些東西出來。于是在2008年，我把原來做合成的實驗室全關了，十幾萬美元的儀器都送給別人了，我為什么要送掉呢，因為我覺得這些放在那里，我忍不住還要做，我這個人想法比較多，一旦有一些想法了，就忍不住要去試，現(xiàn)在儀器沒了，就沒法做了。
那個時候我到處跟人聊，我當時其實找了三個方向，但最后決定做RNA修飾，因為我覺得自己有化學背景，做這個領域更合適一些。
這個過程我用了整整八年，才在生物領域找到了自己真正想要解決的問題。
知識分子：現(xiàn)在RNA表觀遺傳學是一個熱門的領域，但是你當時決定做的時候，RNA不被認為是一個傳統(tǒng)的遺傳學材料，前期是不是很不被看好？
何川：對。人體中，細胞和組織的多樣性和復雜性是由基因表達來調控的，在過去的幾十年里，普遍認為DNA和組蛋白上的化學修飾可以調控細胞的基因表達。但我們認為，RNA上有各種各樣的化學修飾，也應該可以調控基因表達。
這個方向是我和芝加哥大學的分子生物學家潘濤一起討論出來的，我和潘濤是在一個乳腺癌研討會上“重新”認識的，覺得還挺氣味相投的，我們就決定以后每隔一星期在一起吃一頓午飯，看看能聯(lián)合起來做點別人沒做過的事。
不過這在當時還只是一個假說，也沒什么人認可，除非我們能在RNA上做出可逆的修飾。
頭兩年一直沒什么突破。直到2010年冬天，我的博士后賈桂芳，她現(xiàn)在是北大的副教授，研究FTO——一個和肥胖癥和糖尿病相關的基因——的時候，在做活性檢測時，發(fā)現(xiàn)了它對堿基修飾的腺苷類似物m6A起很強的去甲基化作用。
我還記得當時做出這個發(fā)現(xiàn)的時候，我們?nèi)齻€，賈桂芳、我那時候的博士研究生付曄和我都震驚了。有一天，我們系主任跟我聊天說：科研進展怎么樣了？我說，我們有個結果可能能把天都給捅漏了。
m6A是真核細胞mRNA上最常見的修飾，在七十年代大家就知道了，非常重要，但誰也不知道它是干啥的。我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了這么重要的一個酶，其中的一個功能是把mRNA的甲基化給去掉，表明我們第一次發(fā)現(xiàn)了RNA修飾是可逆的，找到了第一個RNA去甲基化酶——這也意味著可能存在一種全新的調控基因表達的方式。
這個工作2011年發(fā)表在《自然-化學生物學》雜志上，被認為是這個領域的拓荒之作。
知識分子：上個世紀七、八十年代，科學界也有人注意到了RNA甲基化的重要性，但最后為什么最后是你一個“外行”做出來了？
何川：我個人覺得除了像愛因斯坦這樣的天才以外，絕大多數(shù)開創(chuàng)性的科學發(fā)現(xiàn)都是有時代的背景，整個科學的認知和技術的發(fā)展到了一定的階段，一些人才能夠敏銳地發(fā)現(xiàn)一些新的機會。
比如，RNA修飾領域，我們進入的時候，這個領域已經(jīng)沉寂了二三十年。上個世紀七十年代，大家發(fā)現(xiàn)mRNA上有各種各樣的修飾，但是M6A是最多的，那個時候大家就知道它很重要，不過當時缺乏合適的研究工具，像分子克隆技術等等并沒有，質譜測序都沒有。
于是大家就卡住了，一卡就二三十年，大家?guī)缀蹙桶堰@事兒給忘了。然后到了2008年前后，各種各樣的技術涌現(xiàn)出來，還是沒有人去關注RNA修飾，而我們正好在做相關的工作，覺得有些意思，就往這個方向開始走。
之前是DNA的表觀遺傳被研究得比較多，我當時覺得兩個都可以做，但RNA上可能有一些更新的東西。因為我之前在DNA損傷修復上有一些挺不錯的積累，做DNA的工作對我做RNA幫助巨大，在做DNA時可以做質譜來量化修飾程度。同時我們在單鏈核酸上發(fā)現(xiàn)了一點苗頭，我總覺得在RNA上也應該有同樣的通路，可能是一種直覺吧。
而且我學化學出身，對分子層面的理解是有優(yōu)勢的，所以在生物領域里面研究化學修飾，我們當時還是有一些優(yōu)勢的。
2008年的時候，我們實驗室的賈桂芳老師和我在FEBS Letter 發(fā)表了一篇文章，在體外實驗中證明了FTO能氧化單鏈RNA上的甲基化修飾。
雖然這只是一個體外的工作，也沒太多人注意，和2011年體內(nèi)的研究不可同日而語，但這篇文章其實是我們整個工作的起點。
到2010年的時候，《自然-化學生物學》雜志創(chuàng)刊五周年，他們邀請一些相對還年輕的科學工作者寫對未來研究方向的展望，我寫了一篇評論文章，算是公開第一次提出了RNA表觀遺傳學的概念。
我覺得是各種機遇碰在一起，科學發(fā)展到了這個地步，技術也到了這個地步，然后正好有這么一個人閑得沒事兒——我當時正在轉型，到處找新鮮東西做，然后，我的學生也比較相信我這個導師，就把它給做出來了。
知識分子：有想過在36歲才開始轉行的的風險嗎？而且還是在一個未知的領域，國內(nèi)36歲正好是要評杰青的關鍵時期,很難有人去這樣冒險。
何川：我覺得在美國還好，我當時拿到終身教職了，也趕不走我。當然，我也不能叫All In, 其他領域也沒有停，當時其他方向的研究也在做，但大概從11年我們拿到了一個重要結果之后，其他方向就做得慢了?？赡艽蠹叶际亲龀芍螅瑫阎暗呐φf得很高大上。如果一上來就想做什么驚天動地的事，活著也蠻累的。對我來說，過程可能是最重要的，重在體驗，對我來講做科學也是一種體驗。所以哪怕在08年之前不斷尋找方向的時候，都是挺開心的。
我在過去的10年里，其實也不是只做RNA的表觀遺傳學，也做一些其他的東西。都在探索，會有一些陸續(xù)出現(xiàn)的新東西，有大有小，所以，我覺得，我可能還是一個有好奇心的科研工作者，自己感興趣，覺得這東西有意思去做試試。
我之前在DNA修飾上做了很多工作，不同的DNA修飾的測序方法，我們實驗室可能是算做的最好的之一，不過這是做工具，我總是開玩笑說在DNA上我就給大家打工的，基礎原創(chuàng)性的工作也不是我們做的。
當然，后來，我找到一個RNA的表觀遺傳學這樣基礎和前沿的領域，前人又沒做什么工作，而且后來這個領域越做越大，我自己就沉下心來做了。
知識分子：作為一個新的研究領域的開拓者，有沒有覺得特別難，會碰到很多問題嗎？論文在最開始的時候會被拒嗎？研究經(jīng)費會被砍嗎？
何川：經(jīng)費還好。2005年、2006年，我拿過一個100萬美元的一個獎金，一年給20萬，給5年，可以養(yǎng)三個人，隨便做自己感興趣的研究，那個錢對我還挺重要的。到了2008年，我和潘濤一起拿了一個NIH一筆80萬美元的經(jīng)費，一年20萬，給4年。
雖然都不是大錢，但有了這些基金的支持，基本上，雖然手頭有點緊，但還是可以做些事情的。應該說我從2005到2012年，都會有一些錢可以做各種各樣的探索，還是很幸運的。
而且我在的芝加哥大學，環(huán)境比較寬松，壓力也沒那么大，芝加哥大學本身是一個非常學者型的地方，它能容忍你，給你時間能靜下來，想一些問題，所以我可以比較自由的去做自己想做的事。
知識分子：您當時對RNA的修飾是可逆的發(fā)現(xiàn)，顛覆了過去大家的認知，科學界對此的接受度是怎么樣的呢？
何川：自從現(xiàn)了第一個去甲基化的酶之后，RNA表觀遺傳就成長為一個全新的領域。大概是14年15年之后，這個領域開始爆炸了?？梢匀タ碐oogle scholar 的文章和引用情況。這個關注度也說明了大家的接受程度。
這期間有兩個關鍵工作，在2014年、2015年的時候，我以前學生王瀟（音）跟趙博軒（音）的關于RNA甲基化識別蛋白的工作，建立了一個體系，可以往下做各種機理。
還有2015年以色列的幾個研究組合作做的研究，發(fā)表在《科學》上，讓大家意識到了m6A幾乎對所有的干細胞（stem cell）的分化，組織的發(fā)育都至關重要，然后這個領域一下子就爆起來了。
你想想，差不多人身上所有200多個不同種類的細胞分化或組織的發(fā)育，m6A都非常重要，沒有這個東西，干細胞就分化不了，組織就長不大，大家肯定要去搞清楚原因呀。
知識分子：回顧您的研究生涯，用了8年找到自己真正想做什么，又在一個全新的領域內(nèi)拓荒，您覺得哪個階段對您來說是最難？
何川：2016年到2019年。
知識分子：這很讓人意外，這時候您已經(jīng)做出非常重要的原創(chuàng)性工作了，我以為前期會更艱難一些。
何川：因為我那時候雖然把RNA的表觀遺傳學這個方向做起來了，但是自己對整個RNA這個大領域的理解還相對比較淺，不少人對你有疑慮，還有一些負面的評價，在論文審查（paper review）上也會有很多的阻力。畢竟我是進到了一個新的領域，以前又沒有任何的積累和人脈，所以就會有一些公開的質疑，還是有一些很明顯的阻力的，當時壓力很大。
如果我留在無機化學的領域，可能不會出現(xiàn)這樣的問題，MIT的無機化學常年在美國排名第一，我導師的100多個學生和博后在各個大學做教授， 要容易很多。
知識分子：您是怎么度過這個階段的？
何川：認真做好研究，這是最關鍵的，拿出一個個扎實的研究出來，絕大多數(shù)人還是看你的工作的。
知識分子：您度過了那個階段了嗎？尤其是拿了沃爾夫獎之后，還會有此前的質疑嗎？
何川：現(xiàn)在大體上沒有了。尤其是過去三年多，基本上重要的學術會議都會邀請我去做演講，大家開始認可了這個新的方向。雖然有過一些迷茫，但最近三年還是很順利的，我對我們的研究很有信心。是做出的研究成果帶來的變化，可能不是獎項帶來的變化， 獎項是巨大的鼓勵。 我要感謝評委會的科學家對我們工作的認可。
知識分子：回過頭來看，您做科學的初心是什么？
何川：好奇心，我只是想做一些新的東西，因為前面說了，DNA領域我是做工具的，主要是給別人打工的，而RNA領域是全新的，不過我也沒有預料到后面會有這么一長串的新發(fā)現(xiàn)和發(fā)展。
知識分子：您是2010年在Nature撰文提出RNA表觀遺傳學概念的，可以說還是一個比較新的領域，目前這個領域在實際應用上表現(xiàn)出了什么樣的潛力嗎？
何川：最開始的時候，這是一個非?；A的發(fā)現(xiàn)，并沒有想到它有廣泛臨床應用的前景?，F(xiàn)在的前景都是大家一點一點做出來的。
我們的動物模型顯示，RNA修飾可以調控細胞的基因表達。這是一個普適的、基礎的機制。然后很多人就感興趣了，研究這個方向對疾病的影響，現(xiàn)在大家都有共識了，RNA的修飾對人類健康是很重要的，不少疾病，比如癌癥，有一部分是因為RNA上可逆性的修飾紊亂了。
目前，在RNA修飾酶領域有不少有潛力的成藥靶點，比較有希望的領域是癌癥治療。制藥行業(yè)在好幾年前就認為，針對 RNA 修飾的研究將為癌癥提供一些新的治療方案和思路，已經(jīng)有商業(yè)公司在投入開發(fā)藥物。
具體就M6A來講，它可以調控干細胞的分化，在干細胞領域意義重大，無論是在骨髓移植，血液疾病治療，甚至在軟骨再生方面都表現(xiàn)出了巨大應用前景。
另外，在動物和植物的發(fā)育領域，研究進展還會更快一些。最近賈桂芳老師和跟我們合作的一項重要研究發(fā)現(xiàn)，把動物的去甲基化酶FTO轉到植物里面去之后，根的發(fā)育非常發(fā)達，大概是野生型的2倍。無論是在溫室，還是大田里，植物都大幅增產(chǎn)，其效果非常驚人。
知識分子：這個領域將來還會有16、17年那種爆炸性發(fā)展嗎？
何川：我覺得還會。我們以前做的都是mRNA水平的調控，但現(xiàn)在到了染色質（Chromatin）水平了，就是顛覆性的變化了。現(xiàn)在只是一個開始，我覺得接下來5~10年，大家會看見很多非常有意義的工作，各類型的細胞發(fā)育、和人類疾病相關的研究，都會有爆發(fā)式的成果出來。我們自己有一些還沒發(fā)表的工作，我認為在染色質層面是有開拓性的。
知識分子：是不是可以這么說，就是如果說前5~10年您的主要工作放在機制的這樣的原理方面的發(fā)現(xiàn)和研究上，后面是不是會更多地傾向于去做一些轉化，或者做一些臨床方面的工作？
何川：我們實驗室的長處還是在基礎研究，目前我們知道的機理可能還不到未知的1/3，有很多基礎性的東西還沒有被發(fā)現(xiàn)。一旦后面的基礎研究有了突破，應用方面的轉化都是順理成章的事情，至少在美國這邊很多管線都是現(xiàn)成的，最難的還是基礎研究方面的突破。我覺得有一個誤區(qū)，轉化醫(yī)學轉化科學這些非常重要。但是我覺得真正的改變一個產(chǎn)業(yè)，或者創(chuàng)造一個產(chǎn)業(yè)的是基礎科學的重大突破，每當有基礎科學的重大突破的時候，才會真正的導致生產(chǎn)力的飛躍。
知識分子：目前RNA修飾領域已經(jīng)解決了什么問題，未來還有什么重要的問題需要去回答？
何川：現(xiàn)在我們基本上把RNA修飾的各個組成部分都搞清楚了，知道了它在生物學上的重要性，在mRNA上，對穩(wěn)定性、mRNA到蛋白翻譯有了相對深入的了解，對一些相關的疾病，我們也有了一個比較清醒的認識。
然后，基于這些認識，已經(jīng)可以開始做一些轉化醫(yī)學方面的工作，像在干細胞領域，或者一些腫瘤相關靶點上進行探索，但具體到調控的特異性方面，具體到疾病與基因之間的聯(lián)系，它到底是怎么調控的，在疾病中的發(fā)病機理等方面，還有很多工作需要做。
另外，對于染色質（Chromatin）的調控，究竟是怎么發(fā)揮作用的，其相關通路、與人類疾病之間的關系，這些研究還只是開始。
我們得客觀地來看待這個領域（RNA修飾領域）的發(fā)現(xiàn)，這里有大湖大海，過去5-10年中，已經(jīng)有了巨大的突破，發(fā)現(xiàn)了很多之前并不知道的新東西，但仍然有更多需要等著我們繼續(xù)去發(fā)現(xiàn)的東西。
知識分子：您好像不太焦慮，然后其實想問您，美國的科學家們會有年齡方面的焦慮嗎？
何川：如果對自己的研究有信心的話，就不會焦慮了。
知識分子：您之前提到芝加哥大學的氛圍很寬松，是學校給了你不斷試錯的空間嗎？
何川：不只是試錯空間的問題，環(huán)境很重要，如果你旁邊的人不停地發(fā)大文章，開公司，你就會心急，想做些馬上就可以出效果的東西，這是人之常情。在芝加哥大學，大家都不這么急?？赡芤驗槲覀冊谥形鞑?，節(jié)奏慢一點，學校氛圍就是寬松，大家都挺自由開心，可以做些“非主流”的東西。
還有一個因素也很重要，合作的時候，不能因為怕別人來做你的事兒，就留一手。我們學校，幾乎所有的人都覺得合作是應該的，實驗室里有什么東西都拿出來。我曾經(jīng)講過一個故事，我有一個研究是用斑馬魚來做，我的實驗室不做斑馬魚，于是我的一個學生去找了一個做斑馬魚的實驗室，大家一起合作，對方實驗室的一個博后從頭到尾幫我們做實驗。到發(fā)文章的時候，那個實驗室的PI說，他不該署名，因為都是他的博后做的。最后在我的勸說下，他留下做了個普通作者。當時我心里就想，要是其他地方，估計肯定會爭通訊作者，因為實驗都是在對方的實驗室完成的。
所以我覺得，大家都不功利，只是覺得這事兒有趣，希望把事情做成，合作就比較容易一些。
知識分子：對于寬松的環(huán)境和競爭的環(huán)境，哪種環(huán)境更容易出成績呢？
何川：我個人喜歡寬松的環(huán)境。競爭性的環(huán)境當然有它的優(yōu)勢，它做東西很快，相當于產(chǎn)出多嘛，基數(shù)大了，從概率上來看，出東西的幾率也會大嘛，然后，整體的科研實力就會好很多。
寬松的環(huán)境，可能在產(chǎn)出方面，在名氣上，都比不上競爭的環(huán)境，但對于那些長期的，有影響力的研究，還是寬容的環(huán)境更好一些。有包容度的環(huán)境更容易出比較顛覆性、開創(chuàng)性的結果。
雖然我很喜歡芝加哥，但我也不得不承認，這里跟東西海岸那些研究機構的整體實力比起來，在生命科學上確實還是有差距的。人家是一大堆人撲上來，做得非常快，風格不一樣。
所以，一個國家也好或者一個地區(qū)也好，它的學術環(huán)境應該是多樣化，有競爭的，也有寬容的，這樣研究者能夠找個自己適合的環(huán)境去工作。
知識分子：那么中國的科研人員目前抱怨的“越來越卷”的情況，您怎么看？
何川：可能是因為做科研的人多了，轉化的速度快了，結果肯定是競爭更激烈，然后大家互相之間會更加提防，更多的保密，因為有實際利益了嘛，這在全世界都一樣。
但其他地方?jīng)]太經(jīng)歷過中國這十多年快速的發(fā)展，大概是從2005-2006年開始，然后到2015年左右，這10年間，我覺得是中國科學的黃金10年，這個黃金年代里，這個領域里一下子進了很多人，在任何一個體系，這么多人集中在一個時代，競爭特別激烈也是挺正常的。
客觀的看，中國在基礎科研上的進步是巨大的。在過去的5~7年里，中國科學界的評價機制的變化還是很大的，至少我接觸的生命科學、化學這些方向，最重要的不再是文章發(fā)表的數(shù)量，而是你的工作有什么創(chuàng)新點，或有什么實際用處，有什么社會價值。
將來的情況，要看將來科研基金體系會變成什么樣，目前已經(jīng)有一些好的苗頭，比如現(xiàn)在像新基石研究員這樣的資助項目就很好，嘗試提供一個寬容的氛圍，在一定的時間里，大家不受打擾地去工作，這個想法就非常好。像美國，就會有各種各樣的科研基金，有的競爭性強追求成果，有的比較有包容度讓你做，多元化就出來了。
我覺得，在競爭的環(huán)境下，大家也可以保持一個好的心態(tài)，也是能做出很好的工作。但如果只有競爭沒有寬容的話，還是有問題的。
