中國孤兒藥發(fā)展：進(jìn)步和挑戰(zhàn)
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《柳葉刀》近日發(fā)布第九個(gè)中國主題?？饕u估自2009年以來的中國新一輪醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革十年的進(jìn)步。?？l(fā)表張抒揚(yáng)及其團(tuán)隊(duì)的評論文章，描述了為罕見病患者提供“孤兒藥”的困難與挑戰(zhàn)。目前的醫(yī)療保險(xiǎn)僅覆蓋53種罕見病中的29種（54.7%），而且能夠在中國獲得的“孤兒藥”十分有限。作者呼吁，應(yīng)為中國的“孤兒藥”的獲取和使用提供可靠且強(qiáng)有力的財(cái)政和監(jiān)管支持。本?？瘜⒂?0月19-20日在四川成都舉行的第五屆“柳葉刀-中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院健康大會”（THE LANCET-CAMS Health Conference）上正式發(fā)布。
2019年8月26日，全國人大常委會通過了新修訂的中國《藥品管理法》，從法律上確立了孤兒藥“綠色通道”機(jī)制，即允許孤兒藥可以基于國外臨床試驗(yàn)的結(jié)果優(yōu)先快速審批；同時(shí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以從境外市場合法采購小批量的急需孤兒藥[1]?！端幤饭芾矸ā返男抻啛o疑為中國1600萬罕見病患者帶來了好消息[2]。
中國罕見病同其他國家一樣是公共衛(wèi)生問題。與常見病相比，罕見病患者面臨更多的社會歧視和因?yàn)榧膊∷碌慕?jīng)濟(jì)困難[3]。2019年3月，來自中國罕見病發(fā)展中心（CORD）5810名注冊病人的調(diào)查顯示，54.6%的患者有不同程度的殘疾，40%的成人患者單身，且就業(yè)率僅40%，80%的罕見病患者家庭收入用于疾病治療。需要強(qiáng)調(diào)的是他們中80%的家庭年收入低于五萬元人民幣[4]，因病致貧是很多罕見病家庭共同面臨的問題。
中國罕見病保障政策有兩個(gè)核心問題[5]。首先是如何定義中國的罕見病。國家衛(wèi)生健康委員會和國家藥品監(jiān)督管理局會同其他三個(gè)部門于2018年5月發(fā)布了中國第一批罕見病目錄，包括121種罕見病。其次是改進(jìn)孤兒藥在中國的可及性。國外孤兒藥在中國供應(yīng)合法化是目前取得的重要進(jìn)展。
2018年以來，有37種急需的孤兒藥符合國家藥監(jiān)局快速簡化審批條件被批準(zhǔn)上市。北京協(xié)和醫(yī)院在中國罕見病聯(lián)盟的協(xié)助下通過綠色通道，首次合法采購了用于治療腎上腺皮質(zhì)癌的米托坦。中國罕見病聯(lián)盟由超過五十家醫(yī)療機(jī)構(gòu)、大學(xué)、科研機(jī)構(gòu)和企業(yè)等共同組成，其主要宗旨是協(xié)同社會多方提高對罕見病患者藥品的保障能力[6]。盡管罕見病藥品政策和法規(guī)取得了突破性進(jìn)展，新挑戰(zhàn)是醫(yī)療機(jī)構(gòu)出于對孤兒藥價(jià)格、新藥安全性和有效性的不確定性，而對于預(yù)購這些藥品仍存較大顧慮[4]。
醫(yī)學(xué)專家在推動中國罕見病認(rèn)知和進(jìn)展方面發(fā)揮越來越重要的作用，如開展全國范圍的培訓(xùn)，讓更多醫(yī)務(wù)工作者認(rèn)識罕見病，進(jìn)而改善診療服務(wù)能力。2018年以來相繼出版的《國家第一批罕見病目錄釋義》[7]，《罕見病診療指南2019版》[8]，以及年內(nèi)即將出版的首部《罕見病》教材，對于普及罕見病認(rèn)知和規(guī)范診療能力起到了積極的推進(jìn)作用。
另一項(xiàng)重要舉措是通過促進(jìn)罕見病研究和新成果轉(zhuǎn)化，來惠及中國廣大的罕見病患者。在中國政府的支持下，中國國家罕見病注冊系統(tǒng)（NRDRS），罕見病臨床列隊(duì)研究，全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)（NNRD）等重大項(xiàng)目相繼建立。隨著項(xiàng)目之間的互補(bǔ)、協(xié)作，有望未來建立新的罕見病技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)（計(jì)劃建立109個(gè)），成立并構(gòu)建兩個(gè)國家罕見病數(shù)據(jù)庫，即多中心臨床數(shù)據(jù)庫和生物樣本庫，項(xiàng)目計(jì)劃納入不少于50種罕見病，超過五萬例注冊患者，開展隊(duì)列研究[9]。
中國罕見病診療保障工作盡管在上述多個(gè)方面取得明顯進(jìn)展，需要擔(dān)憂的是孤兒藥可及性方面是否有強(qiáng)有力的保障支持系統(tǒng)。目前國內(nèi)上市的83種孤兒藥（涉及53個(gè)病種）中，醫(yī)保僅涵蓋29種藥物（涉及18個(gè)病種）[4]。三種社會救助保障模式在這方面做出了積極的探索，包括青島以政府資助為主的保障模式，上海基于慈善救助的模式，以及浙江省政府財(cái)政聯(lián)合醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)藥公司談判議價(jià)的模式等，此外多個(gè)省、市相繼加入探索保障罕見病醫(yī)療服務(wù)的不同方式。
中國幅員遼闊，人口眾多，區(qū)域間社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平存在差異，對于建立全國統(tǒng)一的罕見病保障體系，面臨諸多困難?？山梃b歐洲和日本的成功經(jīng)驗(yàn)，通過進(jìn)一步加強(qiáng)醫(yī)療保險(xiǎn)和來自企業(yè)、社會慈善組織、孤兒藥和政府的支持協(xié)作，切實(shí)改善罕見病患者及其家庭的社會經(jīng)濟(jì)福利狀況和醫(yī)療服務(wù)[10,11]。
全球的孤兒藥市場也面臨挑戰(zhàn)，圍繞孤兒藥定價(jià)依據(jù)，評價(jià)新藥價(jià)值、安全性和有效性的標(biāo)準(zhǔn)均存在較大爭議[12]。這些挑戰(zhàn)還包括兒童被排除在孤兒藥適應(yīng)癥之外，而事實(shí)上很多罕見病是從幼年起病[13]；缺乏對照組，和基于終點(diǎn)事件臨床結(jié)果的孤兒藥臨床試驗(yàn)，如何將適用患者從罕見病擴(kuò)展到非孤兒藥患者[14]。
Joppi及其同事強(qiáng)調(diào)2004年歐洲藥品管理局批準(zhǔn)上市的六個(gè)孤兒藥，上市后10年的臨床研究，“對于改善2004年審批這些孤兒藥產(chǎn)品時(shí)存在的認(rèn)識缺陷，并不令人滿意”，或未能起到“彌補(bǔ)”當(dāng)年快速審批孤兒藥時(shí)存在的（有效性和安全性方面）“證據(jù)不足的缺口” [15]。由于歐洲藥品管理局并未強(qiáng)制要求這些藥物生產(chǎn)企業(yè)完成上市后研究，因?yàn)樯鲜惺旰笃浒踩院陀行詳?shù)據(jù)依然不足，五種藥物（除Porfimer在2012年退市外）仍在使用[15]。
綜上所述，2019年中國新頒布的《藥品管理法》為保障罕見病患者藥物可及性提供了急需的法律支持。但中國在應(yīng)對罕見病方面仍然面臨其他國家相似的挑戰(zhàn)，包括新治療方法的創(chuàng)新，解決罕見病患者和家庭因病而帶來的社會經(jīng)濟(jì)影響，保障其接受高質(zhì)量的醫(yī)療服務(wù)，認(rèn)識到罕見病是重大公共衛(wèi)生問題等。隨著中國經(jīng)濟(jì)的增長和堅(jiān)持以患者為中心的理念，不斷推動新藥的創(chuàng)新與研發(fā)，也必將在在全球應(yīng)對罕見病孤兒藥方面做出中國的貢獻(xiàn)。
作者信息：
張抒揚(yáng)，陳麗萌，張宗久，趙玉沛*
北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科（張抒揚(yáng)，陳麗萌）外科（趙玉沛）, 國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)政醫(yī)管局（張宗久）
*zhao8028@263.com
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8. 張抒揚(yáng). 罕見病診療指南 (2019版). 2019年3月1日發(fā)布.國家衛(wèi)生健康委員會下載鏈接：http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/201902/61d06b4916c348e0810ce1fceb844333/files/e2113203d0bf45d181168d855426ca7c.pdf
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注：本文轉(zhuǎn)載自柳葉刀TheLancet。
