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前言：癌癥難以治愈的原因有很多。為了能夠更好地控制癌癥，科學(xué)家們一方面在研發(fā)更好的抗癌藥物，另一方面也在尋找增強(qiáng)藥效的方式。給藥方式的進(jìn)步很可能帶來癌癥治療的巨變。這篇文章描述了一種采用納米顆粒將抗癌藥物更有效地輸送到病人病灶部位的新方法。納米顆粒是一種很小的材料，能像海綿一樣吸滿抗癌藥物?？茖W(xué)家們希望納米顆粒能夠提高抗癌藥物靶向腫瘤組織的效率，保護(hù)身體的正常組織免受強(qiáng)毒性藥物的影響，同時(shí)降低藥物劑量。盡管這項(xiàng)技術(shù)還處于研究初期，有待優(yōu)化，但前景頗為可觀，將來或成為有效的癌癥治療策略。

撰文｜Courtney Thomas（瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院瑞士實(shí)驗(yàn)癌癥研究所）

翻譯｜瀚    海

責(zé)編｜李    娟

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盡管癌癥治療手段已經(jīng)有了很大的提高，但是癌癥仍然是一種很難治愈的疾病，原因之一就是化療藥物的治療效果不太理想。這些藥物的毒副作用通常很強(qiáng)，病人常常會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重副作用，包括疲勞、脫發(fā)、體重減輕和疼痛等。那么有沒有一種特殊的藥物載體能在不損傷正常細(xì)胞的情況下，只殺死癌細(xì)胞呢？這正是科學(xué)家們開發(fā)新型給藥方式的目的。將藥物輸送到癌細(xì)胞的工具被稱為藥物投遞載體（drug delivery vehicles，DDVs）。如果化療藥物只進(jìn)入癌組織而不干擾健康細(xì)胞，就無需太大劑量的藥物，副作用也就隨之減輕。目前，已有一些DDVs用于臨床，還有一些正在被研發(fā)和優(yōu)化，以確保人體試驗(yàn)的安全性。

而這些科學(xué)家們面臨的一個(gè)主要的問題，就是如何引導(dǎo)DDVs將藥物只輸送到癌細(xì)胞中。通過利用癌細(xì)胞與正常細(xì)胞的不同特征，或許能達(dá)到這個(gè)目的。[1]

癌癥是一種復(fù)雜的疾病，癌細(xì)胞生長方式與正常健康細(xì)胞不同。正常細(xì)胞會(huì)不斷分裂，直到變老或者受損，最后發(fā)生細(xì)胞凋亡（程序性細(xì)胞死亡）。這是身體的正常調(diào)節(jié)過程，幾乎所有機(jī)體細(xì)胞都會(huì)經(jīng)歷這個(gè)過程。但是，癌細(xì)胞無法接收停止分裂的信號(hào)，它們的分裂和生長不受控制，最終形成一團(tuán)癌細(xì)胞（腫瘤）。腫瘤中的癌細(xì)胞具有生存優(yōu)勢(shì)，因?yàn)槟[瘤能夠長出許多血管，保證癌細(xì)胞得到足夠的營養(yǎng)不斷生長。癌細(xì)胞與正常細(xì)胞的另一個(gè)不同點(diǎn)，就是癌細(xì)胞表面的某些受體分子數(shù)量比正常細(xì)胞的更多。這些受體能夠識(shí)別細(xì)胞外的特殊營養(yǎng)物質(zhì)，并將它們帶到細(xì)胞內(nèi)部用于細(xì)胞生長。

研究人員可以利用癌細(xì)胞與正常細(xì)胞之間的差別，引導(dǎo)DDVs只進(jìn)入癌細(xì)胞。相比正常的血管壁，腫瘤部位的血管壁疏松多孔，因此小的DDVs更容易穿過并進(jìn)入腫瘤組織。一旦進(jìn)入腫瘤組織，DDVs可以更持久地停留在腫瘤組織中（圖1）。如果DDVs在到達(dá)腫瘤之前，能將藥物安全完整地保持在其內(nèi)部，那么它將是癌癥靶向治療的關(guān)鍵。 

圖1. 圖片A和C顯示透射電子顯微鏡（可以看到微小的物體）拍攝的納米顆粒。A中的納米顆粒比C中的納米顆粒大，兩種納米顆粒內(nèi)部都有一種分子使它們可以發(fā)紅光。A中大的納米顆粒更難進(jìn)入腫瘤B；D中腫瘤的紅色熒光更強(qiáng)，說明C中的小納米顆?？梢院苋菀走M(jìn)入腫瘤。

基于我們對(duì)癌細(xì)胞和腫瘤性質(zhì)的了解，開發(fā)DDVs需要滿足以下幾個(gè)要求：首先，DDVs必須由對(duì)人體無害的材料制成；其次，DDVs需要足夠小，可以通過血管和細(xì)胞表面受體進(jìn)入腫瘤中；第三，DDVs本身能夠攜帶抗癌藥物，并在到達(dá)腫瘤細(xì)胞之前保證抗癌藥物不泄露；第四，我們能夠以某種方式追蹤DDVs，這樣就能知道它到達(dá)了機(jī)體的哪些部位以及是否進(jìn)入了癌細(xì)胞，這點(diǎn)對(duì)病人而言不必要，但是對(duì)研究DDVs的科學(xué)家而言是必需的。

納米顆粒是一種非常小的顆粒（比人體頭發(fā)直徑還小1000倍）。這項(xiàng)研究中使用的納米顆粒DDVs由硅組成，像海綿一樣有小孔，因此可以將抗癌藥物保存在小孔中。納米顆粒越小就越容易進(jìn)入腫瘤組織中[2]，當(dāng)藥物從納米顆粒中釋放，腫瘤組織中的藥物就能達(dá)到足夠高的濃度。但是，如果納米顆粒在到達(dá)腫瘤之前泄露了藥物，就無法保護(hù)健康細(xì)胞，也無法讓更高劑量的藥物直接進(jìn)入腫瘤。

如何才能使藥物更完整地保存在納米顆粒中呢？我們通過在納米顆粒表面鍵合上一些分子，能夠堵住海綿的小孔，這些分子叫做“門控分子”。如果門控分子能夠在不同條件下改變形狀，當(dāng)納米顆粒到達(dá)腫瘤時(shí)，門控分子能夠打開小孔釋放藥物，那么它就能特異性地將藥物釋放在腫瘤部位。同時(shí)，如果門控分子不能完全堵住小孔，或者在納米顆粒到達(dá)腫瘤組織之前改變形狀，藥物就可能泄露。因此，設(shè)計(jì)一個(gè)性能優(yōu)良的門控分子至關(guān)重要。

通過加熱可以改變門控分子的狀態(tài)。在這項(xiàng)研究中，我們使用了一種特殊的工具，叫做感應(yīng)加熱器。這種機(jī)器中有一個(gè)特殊的線圈，線圈通電后能夠在周圍產(chǎn)生磁場(chǎng)。如果此時(shí)把金屬（如螺絲刀等）放進(jìn)線圈中間，金屬就會(huì)被加熱，溫度會(huì)升高。

使門控分子變形所需要的熱量并不多。我們可以將一小塊金屬放進(jìn)納米顆粒里面，通過感應(yīng)加熱器對(duì)腫瘤組織進(jìn)行輕微加熱，改變門控分子的形狀，打開納米顆粒的小孔，讓藥物得以釋放，但是不能過度加熱，否則會(huì)損傷或者殺死健康細(xì)胞（圖2）。

那么如何追蹤納米顆粒呢？我們?cè)诩{米顆粒表面接上了一個(gè)熒光分子，使納米顆?？梢栽谔厥獾墓庹障掳l(fā)出綠光，這樣我們就可以使用熒光顯微鏡觀察納米顆粒的位置。

圖2. A 透射電子顯微鏡下的納米顆粒：納米顆粒有小孔（我們可以將藥物放入其中），中間的黑點(diǎn)是兩小片金屬。B顯示的是納米顆粒的工作方式：我們將藥物放在其中，并用門控分子封閉小孔。當(dāng)納米顆粒到達(dá)腫瘤細(xì)胞后，通過加熱使門控分子脫離納米顆粒，小孔不再被堵住，抗癌藥物就可以從納米顆粒中釋放并殺傷癌細(xì)胞。

完整的納米顆粒包含抗癌藥物和小金屬顆粒，表面有門控分子，我們可以用感應(yīng)加熱器促進(jìn)藥物釋放，那么它們?cè)诎┘?xì)胞中是如何發(fā)揮功能呢？

在這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，我們并沒有使用腫瘤動(dòng)物模型，而是使用了可在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的乳腺癌細(xì)胞系，實(shí)驗(yàn)分三組：一組細(xì)胞與含有藥物的納米顆粒培養(yǎng)，但是不感應(yīng)加熱；另一組細(xì)胞與不含有藥物的納米顆粒培養(yǎng)，并采用感應(yīng)加熱器加熱；第三組細(xì)胞與含有藥物的納米顆粒培養(yǎng)，并用感應(yīng)加熱器加熱[3]。在圖3中，我們可以看到乳腺癌細(xì)胞的輪廓（灰色），黃綠色的點(diǎn)是納米顆粒，紅色代表納米顆粒中釋放的抗癌藥物。那么，這三組癌細(xì)胞的死亡程度如何呢？

圖3. 在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中，我們用乳腺癌細(xì)胞來觀察含有化療藥物阿霉素（紅色）的納米顆粒對(duì)癌細(xì)胞的作用。首先，我們想看到納米顆粒是否泄露抗癌藥物，泄露的量是多少。納米顆粒被加入到細(xì)胞培養(yǎng)基中處理細(xì)胞24小時(shí)。A圖的納米顆粒呈綠色，可以示蹤它們的位置，紅色是抗癌藥物。B圖顯示約5%的細(xì)胞在這種條件下死亡。接下來，我們分析了加熱對(duì)殺傷癌細(xì)胞的影響。C圖說明納米顆粒中沒有抗癌藥物，但仍可以進(jìn)入細(xì)胞中，只加熱就可以殺死17%的癌細(xì)胞（如D所示）。最后，E圖顯示納米顆粒進(jìn)入了細(xì)胞（綠色），抗癌藥物能夠釋放并進(jìn)入細(xì)胞（紅色），當(dāng)用感應(yīng)加熱器加熱5分鐘，有37%的癌細(xì)胞死亡。而且細(xì)胞形狀發(fā)生了改變，與A\C中的細(xì)胞形狀有明顯差別，細(xì)胞變圓意味著細(xì)胞已經(jīng)死亡。

當(dāng)我們只使用納米顆粒，但是不加熱時(shí)，有5%的乳腺癌細(xì)胞死亡（圖3 左），這意味著可能有小部分藥物從納米顆粒中泄露；圖3中間兩幅圖是使用不含藥物的納米顆粒時(shí)的情況，當(dāng)加熱5分鐘時(shí)，17%的癌細(xì)胞死亡，這意味著就算沒有藥物，熱量也可以殺死部分乳腺癌細(xì)胞。最后，我們將包含藥物和金屬的納米顆粒與細(xì)胞培養(yǎng)并加熱（圖3 右），發(fā)現(xiàn)37%的乳腺癌細(xì)胞死亡。

這些實(shí)驗(yàn)告訴我們，納米顆粒DDVs可以有效輸送抗癌藥物到癌細(xì)胞，但是這個(gè)系統(tǒng)還有需要提高的地方：必須保證藥物在納米顆粒到達(dá)腫瘤組織進(jìn)入腫瘤細(xì)胞之前不泄露，并且縮短開啟機(jī)器尋找安全加熱區(qū)域所需要的時(shí)間。目前，已有其他類型的納米顆粒DDVs在人體使用。這項(xiàng)研究中使用的納米顆粒DDVs經(jīng)過優(yōu)化，也可能在癌癥病人身上使用，達(dá)到降低化療副作用的目的。也許，不久的將來，帶來腫瘤治療藥物巨變的就是這種毫不起眼的納米級(jí)的藥物制劑。

參考文獻(xiàn)：

[1] Hanahan, D., and Weinberg, R. A. 2000. The hallmarks of cancer. Cell 100(1):57–70. doi:10.1016/S0092-8674(00)81683-9

[2] Meng, H., Xue, M., Xia, T., Ji, X., Tarn, D. Y., Zink, J. I., et al. 2011. Use of size and a copolymer design feature to improve the biodistribution and the enhanced permeability and retention effect of doxorubicin-loaded mesoporous silica nanoparticles in a murine xenograft tumor model. ACS Nano 5(5):4131–44. doi:10.1021/nn200809t  

[3] Thomas, C. R., Ferris, D. P., Lee, J. H., Choi, E., Cho, M. H., Kim, E. S., et al. 2010. Non-invasive remote-controlled release of drug molecules in vitro using magnetic actuation of mechanized nanoparticles. J. Am. Chem. Soc. 132(31):10623–5. doi:10.1021/ja1022267