等了13年，肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療終于可以升級(jí)了
圖片來(lái)自cancer.gov
撰文 | 張洪濤（賓夕法尼亞大學(xué)副教授）
2020年，是見(jiàn)證之年。我們?cè)谶@一年里，見(jiàn)證了很多大事。
5月14日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表了一項(xiàng)肝細(xì)胞癌的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果[1]。這個(gè)研究有關(guān)全世界百萬(wàn)人的性命，因?yàn)樗鼘⒏淖兡壳案渭?xì)胞癌的一線治療標(biāo)準(zhǔn)。簡(jiǎn)言之，這個(gè)臨床研究的結(jié)果表明，與現(xiàn)有的最好藥物相比，新療法能將患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%。
由此，我們將在2020年見(jiàn)證13年未變的肝細(xì)胞癌首選治療方案易主。
為什么說(shuō)這是一件大事？因?yàn)楦伟┙o中國(guó)造成了巨大的疾病負(fù)擔(dān)。肝癌在中國(guó)每年的發(fā)病數(shù)為46.6萬(wàn)，是新冠肺炎的5倍；死亡為42萬(wàn)，是新冠肺炎的90倍。
現(xiàn)在有專家認(rèn)為新冠肺炎疫情可能有第二波，也有可能要持續(xù)兩年。但是，肝癌根本沒(méi)有波，每年都有那么多，一年365天都有人在患病、死亡。
那這個(gè)即將到來(lái)的“升級(jí)版”肝癌治療，又是什么呢？
“雙劍合璧”，改變肝癌治療規(guī)則
這個(gè)最新報(bào)道的臨床研究IMbrave150，是一項(xiàng)在全球進(jìn)行、開放標(biāo)簽的3期臨床試驗(yàn)，患者是無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌患者，需要進(jìn)行一線治療。這個(gè)臨床研究所要考察的，是“阿替利珠單抗＋貝伐珠單抗”這樣一個(gè)“雙劍合璧”的聯(lián)合治療方案是否比索拉非尼更有優(yōu)勢(shì)。
索拉非尼是目前這類癌癥的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，“阿替利珠單抗＋貝伐珠單抗”是一個(gè)新的治療方案，其中阿替利珠單抗是PD-L1抗體藥，屬于癌癥免疫治療，而貝伐珠單抗則通過(guò)抑制腫瘤組織的血管生成而達(dá)到抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的目的。
在這個(gè)試驗(yàn)中，501名患者被隨機(jī)分配進(jìn)入“阿特珠單抗＋貝伐珠單抗”組（以下簡(jiǎn)稱“雙劍合璧”組）或者索拉非尼組。接受索拉非尼治療的患者，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為4.3個(gè)月；相比之下，“雙劍合璧”治療將中位無(wú)進(jìn)展生存期提高到了6.8個(gè)月（下圖）。
圖片來(lái)源：N Engl J Med 2020;382:1894-905
圖片來(lái)源：N Engl J Med 2020;382:1894-905
從上圖所示的生存曲線看，索拉非尼組的中位生存期為13.2個(gè)月，也就是說(shuō)此時(shí)有一半患者生存。而“雙劍合璧”組的中位生存期在作者們分析數(shù)據(jù)時(shí)尚未達(dá)到。相比而言，后者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了42%，而且在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異。12個(gè)月時(shí)的總生存率（OS），在索拉非尼組為54.6%，而在“雙劍合璧”組提高到了67.2%。
在治療過(guò)程中，有18名接受“雙劍合璧”治療的患者出現(xiàn)了完全緩解，即癌癥完全消失，占該組人數(shù)的5.5%，但是索拉非尼組沒(méi)有一例出現(xiàn)完全緩解。這個(gè)數(shù)據(jù)其實(shí)不需要過(guò)多解釋，大家都知道，治療后出現(xiàn)的完全緩解越多，說(shuō)明藥物的治療效果越好。
該臨床研究還對(duì)患者的生活質(zhì)量進(jìn)行了調(diào)查。接受索拉非尼治療的患者，在治療3.6個(gè)月后，就有一半生活質(zhì)量惡化。相比之下，“雙劍合璧”治療后的患者，在到了11.2個(gè)月時(shí)，才有同樣比例的人出現(xiàn)生活質(zhì)量惡化。這意味著總體來(lái)看，“雙劍合璧”治療組平均多了7個(gè)多月的高質(zhì)量生存時(shí)間。
圖片來(lái)源：N Engl J Med 2020;382:1894-905
總結(jié)一下，“雙劍合璧”在療效上碾壓了索拉非尼，顯示出OS 和PFS的優(yōu)勢(shì)，不但延長(zhǎng)了患者的生命，也讓患者獲得了有良好質(zhì)量的生命，在不良反應(yīng)上也沒(méi)有出現(xiàn)值得擔(dān)心的問(wèn)題。根據(jù)這份臨床研究結(jié)果，可以預(yù)期“阿替利珠單抗＋貝伐珠單抗”將替代索拉非尼，成為晚期肝細(xì)胞癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。
作為此項(xiàng)3期臨床研究的重要研究者，嘉會(huì)國(guó)際腫瘤中心主任、哈佛醫(yī)學(xué)院朱秀軒（Andrew Zhu）教授認(rèn)為，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗無(wú)疑將為晚期肝細(xì)胞癌患者提供更有效的治療手段。同時(shí)，朱教授希望在今后的研究中繼續(xù)探索這個(gè)肝癌治療方案的其它適應(yīng)人群，更精準(zhǔn)地造福肝癌患者。
肝細(xì)胞癌的昨天與今天
肝癌是一種非常惡性的癌癥。在中國(guó)，每年有46.6萬(wàn)新增肝癌病例，有42.2萬(wàn)人因此死亡[3]，中國(guó)發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)都是美國(guó)的十倍以上。
肝細(xì)胞癌（HCC）是最常見(jiàn)的肝癌（約占85%~90%），主要發(fā)生于慢性肝炎（乙型或丙型）或酗酒引起的肝硬化患者中，而中國(guó)的肝細(xì)胞癌患者，幾乎占了全球病例的一半。對(duì)于早期可以進(jìn)行根治手術(shù)的患者，肝細(xì)胞癌5年生存率為57% [4]，但通常在確診時(shí)，肝細(xì)胞癌已是晚期，無(wú)法進(jìn)行根治切除手術(shù)。在美國(guó)，總體上肝細(xì)胞癌的5年生存率只有21.9% [5]。
索拉非尼是一個(gè)多靶點(diǎn)的靶向藥，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于腎癌、肝癌、甲狀腺癌等方面的適應(yīng)證。在2007年進(jìn)行的3期臨床試驗(yàn)中，索拉非尼對(duì)無(wú)法手術(shù)的肝細(xì)胞癌顯示出了明顯療效：與安慰劑相比，索拉非尼將患者的總生存期（OS）從7.9個(gè)月提高到了10.7個(gè)月[6]。美國(guó)FDA也隨即批準(zhǔn)索拉非尼用于不可手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌。從此之后，索拉非尼就成為該適應(yīng)證的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。也就是說(shuō)，患者在診斷出晚期肝細(xì)胞癌之后，就首選使用索拉非尼治療。
在此后的10多年中，索拉非尼雖然受到各種新藥的挑戰(zhàn)，但其作為一線治療的霸主地位，一直沒(méi)有被動(dòng)搖，即使兩年前侖伐替尼通過(guò)非劣效性3期臨床試驗(yàn)結(jié)果成為一線肝癌治療的另一種選擇[7]。
對(duì)索拉非尼的江湖地位發(fā)起挑戰(zhàn)的，還有貝伐珠單抗，就是新療法“雙劍合璧”組合中的另一個(gè)成員。這個(gè)抗VEGF的抗體，通過(guò)阻斷VEGF的作用，達(dá)到抑制新血管生成以及降低血管通透性的效果。但是在肝癌臨床試驗(yàn)中，貝伐珠單抗對(duì)索拉非尼的挑戰(zhàn)一直不成功。不管是單藥使用，還是聯(lián)合化療、聯(lián)合EGFR抑制劑，貝伐珠單抗對(duì)晚期肝細(xì)胞癌的治療效果一直不理想。
雖然一直不成功，但肝癌的研究者一直對(duì)貝伐珠單抗不離不棄。最新的研究表明貝伐珠單抗通過(guò)抑制VEGF通路可以幫助克服VEGF引起的免疫抑制，從而在抗PD-L1的阿替利珠單抗基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高治療效果[8]。如今，貝伐珠單抗在與阿替利珠單抗“雙劍合璧”之后，終于取得了成功。
肝細(xì)胞癌的未來(lái)
阿替利珠單抗是PD-L1抗體，屬于癌癥免疫治療方案。在早期的臨床試驗(yàn)中，阿替利珠單抗也曾單獨(dú)對(duì)晚期肝細(xì)胞癌進(jìn)行過(guò)一線治療，但是效果不如與貝伐珠單抗“雙劍合璧”，研究者也因此果斷停止了對(duì)單用阿替利珠單抗的探索，而在后期的臨床試驗(yàn)中聚焦于“雙劍合璧”方案。
從副作用來(lái)看，索拉非尼組和“雙劍合璧”組治療總體上差別不大。但是，“雙劍合璧” 組出現(xiàn)了較高比例的高血壓，而且有15%的患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)退出了試驗(yàn)。相比之下，索拉非尼組只有10%。
胃腸道不良反應(yīng)是“雙劍合璧”的主要問(wèn)題。上胃腸道出血的比例，在“雙劍合璧”組較高（7% vs. 4.5%)。在臨床試驗(yàn)中，排出了患有免疫自身反應(yīng)疾病、活動(dòng)性乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染，以及未經(jīng)治療或未完全治療的食管或胃靜脈曲張患者。這些患者可能不適合“雙劍合璧”治療，或者“雙劍合璧”的療效未知。
這項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)的另一位重要研究成員、在肝癌治療領(lǐng)域深耕多年的國(guó)家衛(wèi)健委肝癌專家組組長(zhǎng)秦叔逵教授強(qiáng)調(diào)：臨床醫(yī)生應(yīng)該嚴(yán)格評(píng)估患者身體狀況和肝功能等，治療策略和用藥應(yīng)該規(guī)范，主要參考高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，不宜隨意進(jìn)行超適應(yīng)癥使用。
其他的腫瘤免疫治療抗體藥也希望在肝細(xì)胞癌的治療中獲得一席之地。但是目前，它們還只是在索拉非尼之后的二線治療方面有所斬獲。如今的臨床研究結(jié)果則表明，新的晚期肝癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療將出現(xiàn)，索拉非尼的霸主地位將被取代。而江湖的挑戰(zhàn)規(guī)則也將會(huì)改變，未來(lái)的療法挑戰(zhàn)的將是新霸主，而不再是索拉非尼。
然而，“雙劍合璧”能夠繼承索拉非尼的江湖，卻不一定能繼承索拉非尼的輝煌，因?yàn)橛袛?shù)個(gè)癌癥免疫藥物聯(lián)合療法的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。“阿替利珠單抗＋貝伐珠單抗”是否一家獨(dú)大，還是出現(xiàn)群雄爭(zhēng)霸的局面？這將取決于其他臨床試驗(yàn)的進(jìn)展速度，也將取決于其他方案的治療效果。
注：本文首發(fā)于“NEJM醫(yī)學(xué)前沿”，作者：張洪濤，筆名“一節(jié)生姜”。賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理及實(shí)驗(yàn)醫(yī)藥系研究副教授，研究領(lǐng)域，癌癥的靶向治療以及免疫治療。
編輯制版｜王樂(lè)佳
