當(dāng)?shù)貢r(shí)間10月22日，美國(guó)百健公司（Biogen）宣布，世界首款可治療阿爾茨海默癥狀的藥物aducanumab已經(jīng)通過(guò)臨床測(cè)驗(yàn)，正待FDA批準(zhǔn)。此舉堪稱人類在阿爾茨海默病領(lǐng)域的歷史性突破。
阿爾茨海默病是和年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，全球約0.5億人正受此折磨，中國(guó)的患者數(shù)量現(xiàn)已躍居世界第一。記憶、語(yǔ)言、行動(dòng)能力……患上這種疾病的人們將逐漸迷失自我，并且無(wú)法逆轉(zhuǎn)。為了改變命運(yùn)，人類同阿爾茨海默病戰(zhàn)斗已經(jīng)持續(xù)了上百年……
（Photo by Tony Detroit on Unsplash）
阿爾茨海默病從我們身上奪去了比肢體，視力或行動(dòng)能力更為寶貴的東西。它剝奪了我們的自我——首先是我們的記憶和性格，然后是我們的尊嚴(yán)。Dr. Kenneth S. Kosik and Ellen Clegg
詛咒
馬爾克斯的傳世之作《百年孤獨(dú)》講述了布恩迪亞家族七代人的百年興衰。該家族建立并世世代代居住的小鎮(zhèn)馬孔多被公認(rèn)為是哥倫比亞國(guó)家的縮影。
在馬孔多剛建立不久，出現(xiàn)了一個(gè)突發(fā)事件，直接威脅到整個(gè)家族的命運(yùn)。一個(gè)接一個(gè)，人們開(kāi)始整夜睡不著覺(jué)，并得上了失憶癥，連日常用的物品都叫不上名字。他們先是在桌子椅子上，甚至奶牛身上貼標(biāo)簽兒。但不久標(biāo)簽兒也不管用了，他們改貼手寫的說(shuō)明書。再往后他們連自己寫的說(shuō)明書都看不懂了，因?yàn)橐呀?jīng)忘了詞語(yǔ)的含義。失憶癥愈來(lái)愈嚴(yán)重。直到后來(lái)一位吉普賽老人用了一種“淡顏色的飲料”才將他們的失憶癥治好。
書中的這段插曲也許在現(xiàn)實(shí)生活中有它的生活原型。和馬孔多類似，哥倫比亞第二大城市麥德林（Medellin）也有著美麗的自然環(huán)境。它被郁郁蔥蔥的群山環(huán)繞著，一些村鎮(zhèn)、牛場(chǎng)散落在山林里。在歷史上，麥德林一直被貧窮和血腥所困擾，曾經(jīng)因?yàn)樨湺竞秃趲偷葐?wèn)題而成為世界謀殺之都。在麥德林和附近的群山里分布著一個(gè)龐大的家族，枝葉繁茂，分成26多個(gè)小家族，共有約5000多人。這個(gè)家族流行著一種怪病。他們的發(fā)病過(guò)程象鐘表一樣準(zhǔn)確：有些成員45歲左右開(kāi)始出現(xiàn)輕微失憶現(xiàn)象，男女都有。剛發(fā)病時(shí)典型的癥狀是重復(fù)問(wèn)同樣的問(wèn)題，在隨后的幾年里，失憶會(huì)越來(lái)越嚴(yán)重，性格發(fā)生變化，陷入一種“迷失”狀態(tài)。這些人從出現(xiàn)失憶癥開(kāi)始，往往堅(jiān)持不了10年。生命最后幾年進(jìn)入植物人狀態(tài)，在50多歲經(jīng)常死于染上的肺炎。這種疾病被當(dāng)?shù)厝朔Q為呆癡癥（La bobera）。呆癡癥象一個(gè)詛咒，籠罩在整個(gè)家族的上方，代代不散。父母雙方有一方得病，那么他們的兒女，不論性別，將來(lái)大約有一半的機(jī)會(huì)會(huì)得上呆癡癥。當(dāng)剛成年的兒女開(kāi)始照顧患病的父親或母親時(shí)，除了忍受悲痛和勞累外，還往往被絕望和恐懼包圍——也許父母的現(xiàn)狀就是自己的宿命。當(dāng)自己步入中年時(shí)，是否還要重復(fù)同樣的命運(yùn)？
哥倫比亞和麥德林（紅圈標(biāo)記）的地理位置。
當(dāng)?shù)氐拇迕裾J(rèn)為呆癡癥有一個(gè)神秘的起因，或是由于巫婆的詛咒，或是由于觸摸到某種樹(shù)而染病上身。為了治療這種怪病，人們從魔法師那里購(gòu)買草藥或施了魔法的藥水。但是從來(lái)沒(méi)有病人被治愈。
左圖：麥德林山坡上的棚戶區(qū)。右圖：在棚戶區(qū)的一間房子里，一名17歲的少女在照顧已進(jìn)入植物人狀態(tài)的母親。
解密
在麥德林一家醫(yī)院工作的洛佩拉（Francisco Lopera）醫(yī)生在80年代初開(kāi)始接觸到呆癡癥的病人，從而開(kāi)始了將近30年的艱辛解密歷程。他感覺(jué)這種病和阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s Disease或AD）癥狀很相似，但令他困惑的是典型的阿爾茨海默病或失智癥患者，一般在60歲以后才會(huì)出現(xiàn)臨床癥狀，而呆癡癥患者在45歲左右出現(xiàn)健忘現(xiàn)象。
當(dāng)他詢問(wèn)并記錄病人家族史時(shí)，他意識(shí)到這是個(gè)遺傳病。他和護(hù)士馬德里加（Lucia Madrigal）開(kāi)始走訪患者的家屬，整理患者家族病史，順藤摸瓜，花了將近10年的時(shí)間建立起這個(gè)大家族的數(shù)據(jù)庫(kù)。
1992年，來(lái)自哈佛大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家科西克（Kenneth S. Kosik）博士在麥德林做了一個(gè)關(guān)于阿爾茨海默病的學(xué)術(shù)報(bào)告。洛佩拉在報(bào)告后找到科西克，介紹自己，并向他描述了呆癡癥和這個(gè)大家族?？莆骺肆⒖坍a(chǎn)生了濃厚的興趣。在隨后的20年中，科西克一次又一次地來(lái)到哥倫比亞。他、洛佩拉及其他團(tuán)隊(duì)成員開(kāi)始著手破解呆癡癥的秘密。
破解“呆癡癥”秘密的三個(gè)關(guān)鍵人物：洛佩拉、馬德里加和科西克。
他們要回答的第一個(gè)問(wèn)題是，呆癡癥是否是一種早發(fā)性的阿爾茨海默??？但要想確診，當(dāng)時(shí)唯一的辦法是獲得一個(gè)死者的腦組織進(jìn)行病理分析。這一點(diǎn)把他們難住了；很長(zhǎng)一段時(shí)間沒(méi)有家庭愿意捐獻(xiàn)腦組織。在漫長(zhǎng)的等待后，事情終于出現(xiàn)了一絲轉(zhuǎn)機(jī)。1995年的一天洛佩拉被告知，一位患呆癡癥的婦女剛剛逝去。他和另外一個(gè)醫(yī)生抱著一線希望，立刻開(kāi)了5個(gè)小時(shí)的車趕到那個(gè)家庭居住的小鎮(zhèn)參加患者的葬禮。在葬禮上，她的大部分家屬同意捐獻(xiàn)她的腦組織。但只有她的一個(gè)兒子不同意。那個(gè)年輕人脖子上掛著一個(gè)金鏈子，滿臉怒氣，態(tài)度非常不友好。旁邊的人小聲告訴洛佩拉，他的真正身份可能是黑幫的殺手。年輕男人對(duì)他們的動(dòng)機(jī)高度懷疑。他認(rèn)為他們是想把母親的腦組織高價(jià)賣給外國(guó)人。他一杯接一杯地喝酒，每喝一杯，現(xiàn)場(chǎng)氣氛就緊張一分。但最后終于峰回路轉(zhuǎn)。在鎮(zhèn)長(zhǎng)和當(dāng)?shù)氐尼t(yī)生的勸說(shuō)下，年輕人同意了！兩個(gè)醫(yī)生在送葬隊(duì)伍去教堂的途中的一個(gè)醫(yī)務(wù)室迅速做了手術(shù)，取了一些已逝婦女的腦組織。洛佩拉的同事連夜飛往美國(guó)波士頓，將其帶到科西克的實(shí)驗(yàn)室。科研人員將腦組織切片放到顯微鏡下觀察，看到了淀粉樣蛋白斑塊。呆癡癥就是阿爾茨海默病！一個(gè)病人的兒女有50%的風(fēng)險(xiǎn)得這種早發(fā)性、侵略性的阿爾茨海默病。這是一種典型的常染色體顯性遺傳，也就是說(shuō)致病的罪魁禍?zhǔn)资且粋€(gè)突變的基因，位于常染色體（區(qū)別于性染色體，所以遺傳方式跟性別無(wú)關(guān)）上。一個(gè)人只要攜帶一份拷貝的突變基因就會(huì)導(dǎo)致患病。但要找到這個(gè)基因突變?cè)?0年代無(wú)異于大海撈針。當(dāng)時(shí)人類基因組項(xiàng)目還沒(méi)有開(kāi)始，DNA測(cè)序還比較耗時(shí)耗力，成本不菲。1995年的年底，科西克和華盛頓大學(xué)（圣路易斯）的遺傳學(xué)家Alison Goate博士終于找到了這個(gè)基因突變。由于DNA中的一個(gè)堿基從A替換成C，蛋白早老素1（Presenilin-1，gamma-分泌酶的4 個(gè)核心蛋白之一）的一個(gè)谷氨酸被置換成丙氨酸（E280A）。 科西克團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這個(gè)突變?cè)斐傻矸蹣拥鞍浊绑w（APP）更傾向于被裂解成極易粘聯(lián)的Aβ42蛋白片斷，導(dǎo)致了在大腦中β淀粉樣蛋白的累積和斑塊形成，幾乎百分之百會(huì)引起早發(fā)性阿爾茨海默氏癥。（這個(gè)理論模型還有爭(zhēng)議。以哈佛大學(xué)的沈潔博士為代表的一些科學(xué)家認(rèn)為，早老素的突變雖然會(huì)引起AD，但致病機(jī)理和Aβ42的相對(duì)增加沒(méi)有必然聯(lián)系。）科西克團(tuán)隊(duì)的后來(lái)研究表明，這個(gè)基因突變來(lái)自一個(gè)16世紀(jì)的西班牙殖民者。經(jīng)過(guò)幾百年，這個(gè)基因突變?cè)跉W洲已經(jīng)找不到攜帶者，但在哥倫比亞卻落地生根。在確定呆癡癥實(shí)際上是由基因突變引起的阿爾茨海默病后，洛佩拉和科西克訪問(wèn)了麥德林地區(qū)的很多村鎮(zhèn)，并召集了這些家族的部分成員開(kāi)會(huì)，普及遺傳性AD的一些基本知識(shí)。第一次會(huì)大約有一百人來(lái)參加，他們來(lái)參會(huì)時(shí)有的是趕著驢車，有的騎著馬，有的是坐巴士。在幾次會(huì)議上，參會(huì)者很容易接受一直籠罩自己命運(yùn)上方的詛咒是一個(gè)突變的基因。但有幾件小插曲讓醫(yī)生和科研人員永遠(yuǎn)不能忘懷。- 一個(gè)青年男子站起來(lái)，問(wèn)道：“我們可以和我們的表妹結(jié)婚嗎？我知道近親結(jié)婚不好, 但沒(méi)有別的女孩兒愿意嫁給我們。”
- 雖然所有人都理解他們得的早發(fā)性AD是遺傳的，但對(duì)有父母一方患病的每個(gè)后代有50%的風(fēng)險(xiǎn)不能準(zhǔn)確把握。一個(gè)坐在第一排的男子站起來(lái)，面向所有人說(shuō)，“醫(yī)生說(shuō)我們患病的概率平均為50%。我們家有12個(gè)孩子，只有3個(gè)得病。所以我要感謝那些也有12個(gè)孩子但其中7、8個(gè)患病的家庭?！?/section>
- 即使知道了呆癡病的致病原因，但醫(yī)學(xué)界卻對(duì)拯救病人或預(yù)防疾病束手無(wú)策。一個(gè)23歲的小伙子迫切想知道自己是否是致病基因攜帶者。但問(wèn)其原因時(shí)，他說(shuō)如果他發(fā)現(xiàn)自己有那個(gè)突變，他就自殺。他邊說(shuō)邊用手?jǐn)[了個(gè)手槍的造型，頂在自己的太陽(yáng)穴上，并做了一個(gè)扣扳機(jī)的動(dòng)作。
如果說(shuō)《百年孤獨(dú)》的家族每個(gè)人的命運(yùn)是寫在一個(gè)羊皮卷上，而現(xiàn)實(shí)生活中這個(gè)哥倫比亞家族的命運(yùn)則是寫在他們的DNA里。運(yùn)用當(dāng)代醫(yī)學(xué)手段和技術(shù)，我們能否找到“吉普賽人的藥水”，來(lái)改變他們的命運(yùn)？阿爾茨海默病
“我已經(jīng)迷失了自己?！?1歲的迪特（Auguste Deter）在1901年告訴醫(yī)生阿羅伊斯·阿爾茲海默（Alois Alzheimer）博士。她成為歷史上第一個(gè)被記載的阿爾茨海默病患者——其實(shí)她得的也是早發(fā)性AD。從此人類進(jìn)入了一個(gè)100多年的動(dòng)蕩的求索之旅。在阿爾茨海默病領(lǐng)域，我們見(jiàn)證了不斷演變的理論，涌現(xiàn)的各種假說(shuō)，從未停歇的爭(zhēng)論，不斷失敗的治療嘗試以及偶爾獲得的真知灼見(jiàn)。
阿爾茨海默病是和年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。美國(guó)被診斷出患AD的已超過(guò)500萬(wàn)人，而全球約0.5億人正受AD折磨；中國(guó)AD患者人數(shù)現(xiàn)在已躍居世界第一，預(yù)計(jì)到2050年將超過(guò)2000萬(wàn)。一個(gè)典型的阿爾茨海默病患者隨著病變區(qū)在腦部的擴(kuò)散，癥狀會(huì)逐漸越來(lái)越嚴(yán)重。最先受影響的往往是大腦的顳葉，包括海馬區(qū)域。海馬的一項(xiàng)主要功能就是決定是否儲(chǔ)存新的信息，也就是說(shuō)，海馬是由“信息”通往“記憶”的橋梁。海馬受到損害，會(huì)影響短期記憶，但長(zhǎng)期記憶還保留著?；颊咭苍S開(kāi)車去經(jīng)常去的商場(chǎng)沒(méi)問(wèn)題，但購(gòu)物之后她可能記不起來(lái)她是開(kāi)哪輛車來(lái)的，車停在哪里。AD影響的第二類認(rèn)知功能是語(yǔ)言。早期AD患者和其他人對(duì)話變得困難起來(lái)，很多時(shí)候在“找詞”，理解別人和表達(dá)自己都很費(fèi)力。當(dāng)病變?nèi)肭值侥X前葉時(shí)，病人的計(jì)劃、協(xié)調(diào)和執(zhí)行能力就受到了影響，日常生活的一些稍微復(fù)雜的活動(dòng)如付賬、開(kāi)車不能完成。他可能坐在辦公桌前一個(gè)多小時(shí)都茫然失措，無(wú)法決定先去做哪件事。隨著病情的進(jìn)一步惡化，AD患者失去了判斷力，性格和情緒也開(kāi)始改變。到了后期，他的行動(dòng)能力受到很大限制，飲食起居無(wú)法自理，時(shí)時(shí)刻刻需要人照顧。AD帶來(lái)的折磨，不僅局限于病人本身，還施加在他背后心力交瘁的家人身上。
AD的惡化過(guò)程。典型的AD最先影響顳葉，然后逐漸擴(kuò)散到額葉、枕葉等其它區(qū)域。大腦皮層萎縮，腦室空間增大。
從AD確診到病人死亡平均時(shí)間為8-12年。最后幾年困擾著他的最大問(wèn)題還包括孤獨(dú)。在科西克博士的書中有這么一段話：阿爾茨海默病從我們身上奪去了比肢體，視力或行動(dòng)能力更為寶貴的東西。它剝奪了我們的自我——首先是我們的記憶和性格，然后是我們的尊嚴(yán)。阿爾茨海默病一點(diǎn)一點(diǎn)地偷去了我們的能力。我們從來(lái)沒(méi)有真正知道AD患者眼中的世界和家人變成什么樣了。即使在最理想的條件下，理解他人的感受也是巨大的挑戰(zhàn)。理解AD患者的感受就更為艱難——我們必須捕捉他們臉上稍瞬即逝的表情和某個(gè)細(xì)微的眼神。在AD患者捉摸不透的表情下也許存在著一絲希望，甚至是一個(gè)請(qǐng)求：讓他們?cè)谧饑?yán)中結(jié)束美好的一生。
遺傳性的阿爾茨海默病大約只占所有AD病例的5%，而這些遺傳性AD都是早發(fā)性的。除了哥倫比亞家族中確認(rèn)的早老素1外，另外兩個(gè)基因——淀粉樣蛋白前體（APP）和早老素2的突變也被發(fā)現(xiàn)能引起遺傳性早發(fā)AD。另外還有一些基因，比如APOEe4亞型，雖不直接致病，但會(huì)增加得AD的風(fēng)險(xiǎn)。阿爾茨海默病的致病機(jī)理到現(xiàn)在還有太多未知。它的兩個(gè)病理表征是在大腦中細(xì)胞外形成的β淀粉樣蛋白的斑塊和細(xì)胞內(nèi)形成的Tau蛋白纏結(jié)，并伴隨大量神經(jīng)細(xì)胞的死亡。但我們還無(wú)法定論它們是病因還是表征，是標(biāo)還是本。關(guān)于其致病機(jī)理，科學(xué)界以前的主流理論是β假說(shuō)，即阿爾茨海默病是由于由神經(jīng)細(xì)胞（神經(jīng)元）產(chǎn)生不溶性淀粉樣蛋白纖維而形成細(xì)胞外β斑塊而發(fā)生的，β斑塊又進(jìn)一步影響了神經(jīng)元之間的信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。在β假說(shuō)占主導(dǎo)地位的日子里，其它理論長(zhǎng)期受到排斥，發(fā)表文章和拿到科研基金都非常困難。
阿爾茲海默病的兩個(gè)主要病理表征：細(xì)胞外的β淀粉樣蛋白的斑塊和細(xì)胞內(nèi)形成的Tau蛋白纏結(jié)。
近些年來(lái)各大制藥公司研發(fā)的新藥也幾乎都是瞄準(zhǔn)β淀粉樣蛋白的：包括疫苗和單克隆抗體，其作用機(jī)制為或阻止淀粉樣蛋白生成、或者加速它的清除。但這些藥在臨床實(shí)驗(yàn)上接二連三地失敗，學(xué)術(shù)界和醫(yī)療界對(duì)β假說(shuō)的信心開(kāi)始動(dòng)搖。也許我們一開(kāi)始就錯(cuò)了？也許β淀粉樣蛋白不是致病原因，至少不是主要原因？最近十幾年，研究人員開(kāi)始提出其它理論，包括Tau假說(shuō)，即致病的主要原因是Tau蛋白纏結(jié)。還有早老素假說(shuō)、微生物感染和炎癥假說(shuō)、胰島素抵抗假說(shuō)等。以這些理論為基礎(chǔ)，一些新的治療策略正在被探索和研發(fā)。目前市場(chǎng)上只有4種針對(duì)阿爾茨海默病的藥：三種乙酰膽堿酯酶抑制劑（Donepezil, Galantamine和Rivastigmine）和一個(gè)谷氨酸NMDA受體拮抗劑（Memantine）。它們?cè)跍p緩認(rèn)知功能下降方面有一些作用，但并不能減緩疾病惡化。醫(yī)生用來(lái)治療疾病的主要手段是手術(shù)刀和藥物。但這兩種方式對(duì)AD好像都不適合。AD是一個(gè)復(fù)雜的疾病，甚至和癌癥、自閉癥類似，是多種疾病的集合。也許單一治療手段、基于單一理論的治療策略都不會(huì)有太大的療效。有效的治療可能需要多角度、多靶點(diǎn)、多模式的整體方案。
大腦中淀粉樣蛋白和tau纏結(jié)的增加和腦萎縮要比任何臨床癥狀出現(xiàn)至少早15年。橫軸為時(shí)間。
也許預(yù)防是AD的唯一治愈方法。淀粉樣蛋白和Tau纏結(jié)的增加和腦萎縮要比任何臨床癥狀出現(xiàn)至少早15年，等癥狀出現(xiàn)了再去治療可能為時(shí)已晚：已經(jīng)確診的AD象一個(gè)剎車失靈、轟隆隆從山坡上往下沖的火車，已很難攔住，更別說(shuō)逆轉(zhuǎn)。如果β假說(shuō)是正確的話，那么我們?cè)谌藗冞€沒(méi)有顯示癥狀之前就阻止β斑塊產(chǎn)生，是否能有效阻止或推遲阿爾茨海默病的困擾？但預(yù)防治療的臨床試驗(yàn)有很大的挑戰(zhàn)性。要想取得最高的效率，最合適的參與人群是還沒(méi)有出現(xiàn)任何癥狀，但在不采取任何手段的情況下將來(lái)會(huì)100%得阿爾茨海默病的人。到哪里去找這樣的合適人群呢？答案是哥倫比亞。臨床試驗(yàn)
2013年，由三個(gè)機(jī)構(gòu)——基因泰克（羅氏）、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）、美國(guó)亞利桑那州的班諾AD研究所在哥倫比亞麥德林地區(qū)開(kāi)展了一個(gè)二期臨床試驗(yàn)（識(shí)別號(hào)：NCT01998841）?？傤A(yù)算為一億美元。
被測(cè)試的藥物是基因泰克（羅氏）的Crenezumab。它是針對(duì)Aβ40和Aβ42的單抗, 在兩個(gè)已經(jīng)結(jié)束的二期臨床試驗(yàn)中測(cè)試的數(shù)據(jù)并不理想。但這次臨床試驗(yàn)和以前都不一樣。需要評(píng)估的問(wèn)題不是它對(duì)阿爾茨海默病是否有療效，而是它是否能預(yù)防阿爾茨海默病。參加臨床試驗(yàn)的所有志愿者都來(lái)自洛佩拉的數(shù)據(jù)庫(kù)。一共300人。他們年齡在30歲到60歲之間，在試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)還沒(méi)有出現(xiàn)任何輕度認(rèn)知障礙（MCI）。所有人先被檢測(cè)是否有致病的基因突變。然后200名突變基因攜帶者再分成兩組，100人皮下或靜脈注射Crenezumab, 另100人注射安慰劑。還有100人是非攜帶者，只打安慰劑。為了保證結(jié)果公正，所有參與者和給藥的醫(yī)生都不知道哪個(gè)志愿者攜帶致病基因，或注射的是什么藥。完整的試驗(yàn)數(shù)據(jù)將在最后的一個(gè)參與者完成5年的實(shí)驗(yàn)后出來(lái)，大約在2022年。哥倫比亞臨床試驗(yàn)被廣泛認(rèn)為是一個(gè)具有里程碑意義的實(shí)驗(yàn)，并且是一個(gè)近乎完美的驗(yàn)證或否定淀粉樣蛋白假說(shuō)的實(shí)驗(yàn)。將來(lái)的數(shù)據(jù)對(duì)闡明AD機(jī)理會(huì)有很大的幫助，其結(jié)論也可以延伸到其他AD人群。該試驗(yàn)中測(cè)量的數(shù)據(jù)包括Tau蛋白在腦中和腦脊液中的變化等其它指標(biāo)，因而對(duì)其它假說(shuō)也會(huì)提供證據(jù)或反證。不論臨床試驗(yàn)的最終結(jié)果如何，它都會(huì)對(duì)AD研究領(lǐng)域有著深遠(yuǎn)的影響。即使這個(gè)試驗(yàn)失敗了，大量的遺傳、人口和醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)也會(huì)為在同一地區(qū)開(kāi)展后續(xù)的臨床試驗(yàn)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
哥倫比亞臨床試驗(yàn)（NCT01998841）設(shè)計(jì)
但對(duì)哥倫比亞家族來(lái)說(shuō)，這個(gè)臨床試驗(yàn)代表著希望，是黑暗中的一絲曙光。儒畢歐拉（Rubiola）是參與者之一，她的父親和爺爺都因?yàn)樵绨l(fā)性AD而早逝。她說(shuō)：“我們希望它能幫助我們和我們的孩子們。還有孩子的孩子。我們希望它能幫助找到治愈的方法?！?/section>
參加哥倫比亞臨床試驗(yàn)的一名志愿者
路漫漫
從2000到2012年，針對(duì)AD的候選藥物在開(kāi)發(fā)過(guò)程中紛紛落馬，失敗率為99.6%。
2014年4月17日，《百年孤獨(dú)》的作者加西亞·馬爾克斯在墨西哥城死于阿爾茨海默病和肺炎，享年87歲。諾貝爾文學(xué)獎(jiǎng)得主（1982年）、一代世界文學(xué)巨星就此隕落。2018新年伊始，阿爾茨海默病新藥研發(fā)就遭遇了一連串的挫折。1月6日，輝瑞制藥宣布退出AD和帕金森癥領(lǐng)域。緊接著在1月8號(hào)，“神童”Vivek Ramaswamy創(chuàng)建的Axovant Sciences也結(jié)束了公司的阿爾茨海默病項(xiàng)目。2月24日，勃林格殷格翰宣布由于臨床二期試驗(yàn)的失敗公司將停止磷酸二酯酶E9A抑制劑/AD項(xiàng)目。但我們?nèi)詫?duì)未來(lái)充滿了希望。一些大型國(guó)際醫(yī)藥企業(yè)，比如羅氏，默沙東、禮來(lái)和百健等還在堅(jiān)持開(kāi)發(fā)AD藥物。采用與哥倫比亞臨床試驗(yàn)一樣的策略，他們已調(diào)整思路，把重點(diǎn)向預(yù)防方向轉(zhuǎn)移。行業(yè)里也涌現(xiàn)出一批后起之秀，比如Denali Therapeutics、Verge Genomics和Alector。他們正嘗試用新的思路和新的技術(shù)開(kāi)發(fā)AD藥物。美國(guó)聯(lián)邦提供給AD科研的基金在逐年增加，僅2017年就達(dá)到13.5億美元。去年11月，比爾蓋茨宣布將捐獻(xiàn)一億美元用于支持AD科研和治療。正如默沙東的研發(fā)總管珀?duì)柲绿兀≧oger Perlmutter）所說(shuō)的，“我們認(rèn)識(shí)到這是最艱難的藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域之一。但只在場(chǎng)外觀望，我們是絕對(duì)不可以接受的?！?/section>也許多年以后，在一個(gè)陽(yáng)光燦爛的下午，儒畢歐拉在小鎮(zhèn)教堂的廣場(chǎng)里和自己的孫子孫女嬉笑玩鬧時(shí)，“呆癡癥”曾經(jīng)帶來(lái)的恐懼和絕望已成為遙遠(yuǎn)的過(guò)去。但她仍會(huì)回憶起那個(gè)重新點(diǎn)燃他們心中的火焰的臨床試驗(yàn)。她是否會(huì)意識(shí)到那段歲月是百年來(lái)人類同阿爾茨海默病戰(zhàn)斗的一個(gè)重要篇章？
參考資料
[1] One Hundred Years of Solitude Gabriel Garcia Marquez 2003 Harper
[2] Alzheimer’s disease: A wake-up call in Colombia Ellen Clegg and Dr. Kenneth Kosik, 03/31/2010 https://ellenclegg.wordpress.com
[3] Clinical Trials: What We’ve Learned from Colombian Families Dr. Kenneth Kosik, 09/12/2014 25th Annual SouthernCalifornia Alzheimer’s Disease Research Conference
[4] Solvingthe Alzheimer’s Mystery Ken Alltucker, The Republic/azcentral.com
[5] The Fortune Teller Kenneth S. Kosik, The Sciences 39-4, July/August 1999
[6] Immune Cells that Re-wire the Brain Beth Stevens, 02/07/2018, Science Webinar Series
[7] Despite Setbacks, Drugmakers Have Plans to Fight Alzheimer’s The Wall Street Journal 01/08/2018
[8] In Battle Against Alzheimer’s, This May be Ground Zero The Wall Street Journal 04/27/2015
[9] Pfizer Ends Hunt for Drugs to Treat Alzheimer’s and Parkinson’s The Wall Street Journal 01/06/2018
[10] Alzheimer’s Disease Edited by Gunhild Waldemar & Alistair Burns, Oxford University Press 2017
[11] www.clinicaltrials.gov
[12] www.alz.org
[13] www.brightfocus.org
[14] www.chinacdc.cn
[15] Bill Gates is Inspired by His Father’s Alzheimer’s Battle to Invest in Medical Research 02/06/2018 www.barchester.com
[16] The E280A presenilin 1 Alzheimer mutation produces increased Aβ42 deposition and severe cerebellar pathology Cynthia A.Lemere et al. 10/1996, Nature Medicine, 2-10, p1146-1150
[17] The presenilin hypothesis of Alzheimer’s disease: Evidence for a loss-of-function pathogenic mechanism Jie Shen & Raymond J. Kelleher III 01/09/2007 PNAS 104-2, p403-409
[18] https://en.wikipedia.org/wiki/Gabriel_Garcia_Marquez
[19] Review: A Twenty-First Century Scourge The Wall Street Journal 11/14/2017
[20] Pioneering Alzheimer’s Study in Colombia Zeroes in on Enigmatic Protein Nature 555, 567-568 (2018)
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