胰島素傳奇五幕曲：發(fā)現(xiàn)與爭議
撰文 | 瑾 巖
責編 | 黎潤紅 戴 威
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第一幕
偉大的想法，人物沖突的伏筆
男一號班廷
按人物出場先后順序，先介紹一號男主角。
班廷（Frederick Grant Banting，1891–1941）出生在加拿大安大略省的一個鄉(xiāng)村，并在當?shù)厣狭烁咧?，后進入多倫多大學。隨后第一次世界大戰(zhàn)爆發(fā)，醫(yī)學院的班廷與很多同學一起匆匆地完成了學業(yè)，于1916年12月獲得了醫(yī)學學士學位，第二天就被派往戰(zhàn)場救助傷員。
1919年春天，戰(zhàn)爭終于結(jié)束，班廷從法國戰(zhàn)場返回加拿大。解鎖胰島素的鑰匙，也跟隨這個年輕人的腳步，即將在遠離戰(zhàn)火的加拿大被發(fā)掘。
回到多倫多后，班廷的日子并不好過。先是學習骨科，成為了多倫多兒童醫(yī)院的住院醫(yī)，但無法留在醫(yī)院工作。為了養(yǎng)家糊口，他又在一個邊遠的小鎮(zhèn)開了個診所，慘淡經(jīng)營。幾經(jīng)波折，班廷在當?shù)卮髮W（今西安大略大學）謀得一份兼職工作：教授解剖和生理學。
至此，根本沒有任何跡象顯示班廷會與胰島素產(chǎn)生聯(lián)系。此前，班廷從未關(guān)注胰腺，也沒有進行相關(guān)的研究。另外，由于戰(zhàn)爭原因，班廷并未受到完整的醫(yī)學訓練，他的醫(yī)學知識儲備和科研經(jīng)驗遠遠談不上充分，在資深的專業(yè)人士眼中甚至是膚淺的。但是，這或許成就了他，發(fā)現(xiàn)胰島素顯然需要這種無所畏懼的精神，這在他日后的研究工作中，體現(xiàn)得淋漓盡致。
1922年，年輕的班廷 圖源：insulin.library.utoronto.ca
1920年10月30日晚上，班廷在備課胰腺部分時，注意到明尼蘇達大學摩西·巴倫（Moses Barron）的一篇文章 “朗格爾漢斯島與糖尿病的關(guān)系，胰腺結(jié)石癥案例特別參考”。大概講的是，在進行常規(guī)尸檢時，巴倫遇到了罕見的胰腺結(jié)石形成案例。更為少有的是，石頭完全阻塞了主胰管，所有的腺泡細胞都變性（萎縮）消失了，但是大多數(shù)胰島細胞都完整存活了下來。巴倫指出這些現(xiàn)象，與實驗結(jié)扎胰管的觀察結(jié)果相似。
尋找胰島素，人類在黑暗中已摸索太久
這些胰島細胞有何特異之處？其實，這篇文章已經(jīng)走在了揭示真理的路上。在此之前，人類為了尋找糖尿病的治療方法，已經(jīng)在黑暗中摸索了太久，但是受到時代、認知、科技等一系列因素的制約，人們對這種奇怪的疾病依然知之甚少。
糖尿病是一種相當恐怖的疾病，病人消瘦、尿糖、干渴、爛足、失明……沒有有效的治療方法，患上糖尿病就無異于慢性死亡。為了對付這種病，西方國家采用 “饑餓療法”，通過極端的飲食限制來降低患者的血糖水平，但這種方法是極其痛苦的，病人被餓到皮包骨頭，也就能延續(xù)幾個月的生命。
最早有關(guān)胰島的記錄要追溯到1869年，德國醫(yī)學生保羅·朗格爾漢斯首次描述了這些 “小島”。
1890年德國醫(yī)學家馮·梅林和奧斯卡·明可夫斯基通過手術(shù)切除了狗的整個胰腺，觀察到了嚴重糖尿病癥狀，之后狗因為酮癥和昏迷而死。這是糖尿病可能起源于胰腺的第一個實驗證據(jù)。
也許是人們太想找到糖尿病的有效治療方法，在沒有確定胰島分泌物之前，比利時醫(yī)師吉恩·邁爾（Jean de Meyer ）在1909年便早早提出了“胰島素”的名字。
此后十年間，無數(shù)的科學家投身其中，試圖從胰島中分離出可以治療糖尿病的物質(zhì)，大都折戟沉沙。期間，不知又有多少人被糖尿病奪走了生命。
終于迎來希望的曙光是在1916年，羅馬尼亞生理學家保羅斯庫（Nicolae Constantin Paulescu）成功開發(fā)了一種胰腺水提取物，能夠降低糖尿病狗的血糖水平。他曾發(fā)表四篇論文，并指出注射胰腺提取物具有 “血糖驟降” 等副作用。1923年，班廷獲得諾貝爾獎時，保羅斯庫曾向諾貝爾委員會申訴，他是第一個發(fā)現(xiàn)胰島素的人。此外，還有幾位科學家也申訴其發(fā)現(xiàn)的優(yōu)先性，在此不一一贅述。
總之，所有這些較早的嘗試都制備了胰腺提取物，應(yīng)用在狗或人中，引起了副作用。然而后來的 “多倫多四人組” 不僅發(fā)現(xiàn)提取物存在的副作用，也找到了應(yīng)對副作用的方法，直到他們純化出胰島素為止。
當然，這是后話，我們且將視線拉回1920年的那個幸運女神降臨的夜晚。
半夜不新鮮的靈感
睡不著覺的班廷，一直琢磨他看到的那篇文章，大約在后半夜兩點，他靈光閃現(xiàn)，在紙上簡單記錄：
“糖尿病，結(jié)扎狗的胰管，讓狗活著直到腺泡退化剩下胰島，嘗試分離出內(nèi)部分泌物以緩解糖尿。”
不難理解，班廷的想法就是結(jié)扎導管，讓腺泡細胞變性，以此避免多種酶對胰島細胞分泌物的破壞，從而獲得胰島內(nèi)分泌物。
事實上，班廷的想法并不新鮮，也不完全正確。因為胰腺的消化酶必須在腸中被激活，才能發(fā)揮破壞作用。當時很多與班廷類似思路的研究都能制備出降血糖/尿糖的胰腺提取物，但是通常會出現(xiàn)嚴重的副作用，如發(fā)燒和膿腫，然后試驗被迫流產(chǎn)。
由于背景薄弱，班廷并沒有閱讀過這些文獻資料。后來，他不止一次地承認，如果他在開始研究之前已經(jīng)完全了解文獻，那么他可能永遠都不會開始，“太多的文獻閱讀是不可取的…… 因為觀點多樣、思想混亂”，班廷后來曾這樣說。
班廷按捺不住內(nèi)心的激動。1920年的一天，班廷跑去把想法告訴了米勒主任。
米勒建議他去多倫多大學找約翰·麥克勞德（John James Rickard Macleod，1876-1935）教授。麥克勞德所領(lǐng)導的實驗室是當時一流的實驗室，里面有班廷研究需要的所有設(shè)備和條件。
始料未及的是，班廷此去竟然解開了驚天的謎題，并且一生的夙怨，都和麥克勞德糾纏在了一起。
第二幕
成功的曙光，人物矛盾顯現(xiàn)
此時，二號男主角，多倫多大學醫(yī)學院生理學系主任麥克勞德出場。
麥克勞德是糖代謝領(lǐng)域的權(quán)威。他在美國西儲大學擔任了十五年的教授后，1918年來到多倫多。當時，麥克勞德認為糖尿病源于肝糖原形成和儲存的失敗，從而導致血糖升高。雖然他不否認胰腺分泌物的存在，但他認為可能永遠分離不出來胰腺分泌物。
班廷在1920年11月7日首次訪問了麥克勞德。文獻知識淵博的麥克勞德，一眼看出班廷基礎(chǔ)不牢，不看好他提出的想法。
或許是想嚇退這個毛頭小子，麥克勞德告訴班廷，許多想分離出這種物質(zhì)的杰出科學家都失敗了，而且沒有確鑿證據(jù)表明內(nèi)部分泌物存在。
碰了一鼻子灰，班廷心里自然不是滋味。
或許沒有找到更合適的人選，他再一次去見了麥克勞德。不知是被班廷的堅持和熱情打動，還是麥克勞德想使用新的血糖測量方法驗證到底有沒有胰腺內(nèi)部分泌物。最后，麥克勞德同意為班廷提供實驗室。
1921年5月的一天，麥克勞德給班廷配了兩名學生助手，貝斯特（Charles Herbert Best , 1899–1978）和諾貝爾（Edward Clark Noble，1900–1978）。這兩個學生是生理學和生物化學專業(yè)高年級的本科生，他們在血糖分析方面有一些經(jīng)驗。
也許他們覺得，班廷并不需要兩個人的幫助，所以兩個人決定輪流替換，通過擲硬幣，決定誰先誰后。最終貝斯特先開始。
當諾貝爾回來替換貝斯特時，班廷和貝斯特已經(jīng)進入狀態(tài)，錯過機會的諾貝爾只能回去。轉(zhuǎn)身間，竟與諾獎項目擦肩而過。
一枚硬幣的正反面，決定了兩個年輕人不同的人生軌跡，貝斯特成為本篇的男三號，諾貝爾成為路人甲。
1921年5月17日，班廷正式開工。麥克勞德為他們提供了手術(shù)方法，并協(xié)助了第一只狗的手術(shù)。一個月后的6月14日，麥克勞德離開小鎮(zhèn)去蘇格蘭度假，這后來也成最具爭議的地方。
在多倫多，班廷不斷練習結(jié)扎狗的胰腺導管的手術(shù)，希望狗能恢復過來，正常生活。這樣就能切除逐漸萎縮的胰腺，提取分泌物。最后，把提取物用到去除胰腺的糖尿病狗身上，檢查效果。
7月30日，班廷和貝斯特在去胰腺的狗上做了實驗。他們得到了第一個實驗證據(jù)，分離出了具有降血糖的提取物。他們十分激動。班廷在8月9日寫給麥克勞德的信中說：“我有很多話要告訴你，我?guī)缀醪恢缽哪睦镩_始說起”。他補充說，“提取物總是能降低血糖，改善狗的臨床狀況，并且提取物經(jīng)煮沸后會被破壞，其他器官的提取物沒有活性。”
盡管如此，他們的狗經(jīng)常還沒等到實驗結(jié)束就死了，或者有些在手術(shù)后不久就死了。到8月中旬，他們已經(jīng)用光了所有結(jié)扎的狗。于是他們換了幾種不同的方法，不同的實驗材料進行提取。這其中涉及到復雜的外科手術(shù)過程，班廷在貝斯特的幫助下，手術(shù)得以順利進行。最終，他們已經(jīng)能夠從新鮮的成年胰腺組織中獲得提取物。
1921年9月21日，休假回來的麥克勞德簡直不敢相信班廷和貝斯特的成果，而且質(zhì)疑數(shù)據(jù)的準確性。
這令脾氣暴躁的班廷非常憤怒。班廷和麥克勞德之間爆發(fā)了第一次沖突。班廷表示若想讓他們重復實驗，就要提供給他們工資，而且還要提供給他一個單獨的工作房間。而且，還需要給他找一個照看狗、收拾手術(shù)室的人，并以去其他單位作為威脅。起初，麥克勞德不愿意提供這些，但是兩個人對抗幾天后，麥克勞德松了口。這樣一來，班廷在冬季獲得了財務(wù)支持。
此次對抗雖然以麥克勞德的妥協(xié)告終，但給他們的關(guān)系蒙上了一層陰影。在班廷心里，麥克勞德對他的能力漠不關(guān)心、態(tài)度消極。這讓班廷感到越來越痛苦，也為兩人之間的關(guān)系惡化埋下了伏筆。
在信念和熱情的驅(qū)使下，班廷渴望更快地推動工作，在糖尿病人上進行檢測。
在麥克勞德前往蘇格蘭前不久，正在多倫多大學休假進修、來自阿爾伯塔大學的生物化學家科利普（James Bertram Collip，1892-1965年）認識了班廷，并了解到胰島素項目。
機緣有如命運安排般巧合，讓這四個人走到一起，締造胰島素傳奇。
此時，班廷急于進展，希望邀請科利普加入，但麥克勞德建議不要在此階段擴展團隊。因此科利普的出場還要稍晚一些。麥克勞德表示如果結(jié)果令人滿意，他將帶領(lǐng)自己的團隊一起加入研究，所以班廷又回到了狗身上進行研究。
由于結(jié)扎胰腺導管獲得胰腺提取物滿足不了臨床應(yīng)用。班廷開始尋找獲得胰腺提取物的更好方法。先是在胎牛胰腺，后又在成年牛胰腺中獲得了有效提取物。這個重大進步意味著廉價的、容易獲得的新鮮牛胰腺成了更好的研究材料。
此時，麥克勞德徹底被班廷和貝斯特的結(jié)果說服，停了自己的研究，將實驗室的所有資源都轉(zhuǎn)移到了這項工作上。大量生產(chǎn)提取物，條件已經(jīng)成熟。班廷希望盡快完成以便能進行臨床試驗。此時，麥克勞德同意了班廷的一切要求，包括之前提到的要求科利普加入。
而隨著研究步伐的加快，他們的矛盾也在日益升級。
麥克勞德要求班廷和貝斯特，在11月的生理學文獻報告會（Physiological Journal Club）上，向?qū)W生和教員介紹他們的研究成果。其中，貝斯特要負責展示狗的圖表，班廷負責描述工作。
但是，麥克勞德在開幕詞中，將班廷計劃的對早期研究的介紹都說了。班廷缺乏演講經(jīng)驗，非常緊張，表述不清，尤其是在麥克勞德出人意料的介紹后，班廷更是不知所措。在班廷回憶這部分時，他指出麥克勞德多次使用“我們”來描述工作。而且事后，當他得知學生們都在談?wù)擕溈藙诘陆淌诘慕艹龉ぷ鲿r，班廷更加對麥克勞德不滿。
班廷和貝斯特在11月下旬完成了他們的第一篇論文 “胰腺的內(nèi)分泌”，但由于是班廷和貝斯特的作品，因此麥克勞德不是共同作者。該論文于1922年2月發(fā)表在《實驗與臨床醫(yī)學雜志》（Journal of Laboratory and Clinical Medicine）上。
在論文實際發(fā)表前的1921年12月30日，他們在紐黑文召開的美國生理學年會上，進行了首次公開演講。麥克勞德被列為該項目的首位，而班廷和貝斯特被確定為 “受邀”。然而，在已發(fā)布的半頁摘要中，名字的排名順序是相反的。
這樣隆重的學術(shù)交流場合中，班廷一如既往地緊張，不僅講述糟糕，而且對參會者詢問的很多有關(guān)實驗的問題，不能給予滿意的回答。此時，麥克勞德來救場了，應(yīng)對自如，對答如流，既友善地回答了問題，又對此前的研究進行了嚴肅的批判。
然而令班廷感到困擾的是，麥克勞德從未做過任何實驗，但是他卻反復使用 “我們的工作”，“我們” 這樣的字眼。麥克勞德順利加入進來，就好像他是這個項目的主管一樣。這讓班廷開始重新審視以前與麥克勞德的所有負面交鋒。在班廷眼里，麥克勞德加入討論部分是一種干預(yù)，并讓他確信麥克勞德試圖接管該項目，并竊取他的成果和名聲。
此外，這里還有件值得一提的小插曲，為后來胰島素商業(yè)化埋下了伏筆。禮來公司的人員也參與了這次會議，并且認識到這項研究的潛力，有意合作制備商業(yè)提取物。但謹慎的麥克勞德告訴他，這項工作還不足以進行商業(yè)生產(chǎn)。
第三幕
臨床試驗成功，人物矛盾升級
隨著研究的推進，1921年12月初，麥克勞德正式邀請了前面提到的科利普，也就是本篇的四號男主角。
至此，“多倫多四人組” 正式成團。
科利普的加入如及時雨。胰腺提取物由脂肪、蛋白質(zhì)、水、鹽和其他有機物質(zhì)和有效成分組成，純化出單一的胰島素，對沒有生化背景的三個人并不是一件容易的事。
科利普是加拿大資深生物化學家，1916年獲得多倫多大學博士學位。此前，科利普就對腺體分泌和組織提取物的制備有一定了解，他的實驗室在醫(yī)院的病理樓內(nèi)，距離醫(yī)療樓的狗屋只有幾條街。
隨后，科利普運用標準的實驗技術(shù)、不同濃度的酒精進行提取，很快獲得了純化胰島素。接著，他用兔子測試這些粉末的效果。在檢查了兔子身上的膿腫（abscesses，炎癥反應(yīng)，說明提純物是否足夠純）后，科利普驚喜地意識到，自己的提取物足夠純凈，可以在人體上進行測試了。
于是，在1922年冬天，貝斯特對胰腺進行了初步處理，并進行了材料的初始濃縮，隨后移交給科利普進行處理。這時，班廷開始感到他和貝斯特在研究中被邊緣化了。非常希望參加首次臨床試驗的班廷，由于不具備資格，無法參與其中。
資源豐富的麥克勞德，協(xié)調(diào)并組織了這次臨床試驗。他們在一個患有嚴重糖尿病的14歲男孩身上，注射了胰腺提取物后。但效果并不理想，其中一個注射部位形成了無菌膿腫，而且并沒有顯示出臨床效果。
《多倫多之星》的記者采訪了麥克勞德。麥克勞德謹慎地進行了回應(yīng)，強調(diào)這項工作只是初步的。班廷仍然對麥克勞德重復使用 “我們”，感到不滿意。
此時，麥克勞德得知了班廷不滿是怕自己的工作成果被他竊取，而且也聽說了班廷一直在散布這些話，兩人之間的矛盾開始公開化。
盡管這樣，班廷和麥克勞德還是同意采取一種可行的方式，并努力進行更好的溝通。麥克勞德還表示他 “無意搶奪班廷應(yīng)得的任何榮耀”。所有參與胰腺提取物生理作用研究的人員，將按字母順序在出版物上列出，班廷排名第一，貝斯特排名第二。
與此同時，承受巨大壓力的科利普，正在努力生產(chǎn)更好的純化提取物。
一晃，已經(jīng)是1922年深冬，而人物之間的關(guān)系，也降到了冰點。班廷把麥克勞德的每個朋友都看作是自己的死敵，是麥克勞德陰謀的一份子。
1923年1月下旬的一天，科利普一邊要面對的是首次臨床試驗失敗，另一邊是班廷極其不友好的態(tài)度。兩人之間的關(guān)系劍拔弩張，沖突一觸即發(fā)。科利普威脅要從所有合作實驗中退出，并開始獨立生產(chǎn)胰島素，并且以自己的名義申請純化胰腺提取物的專利。科利普拒絕告訴班廷和貝斯特具體程序，并補充說麥克勞德已經(jīng)同意不告訴他們。這違反了科利普、班廷和貝利斯之間，此前達成共識的、交換所有結(jié)果的協(xié)議。
根據(jù)班廷1940年未出版的回憶錄，和貝斯特1954年的書信，難以克制怒火的班廷揮舞著拳頭，將科利普直接打倒在了地上。
無論二人之間有沒有發(fā)生肢體上的沖突，“多倫多四人組” 之間，懷疑和競爭，不信任都是公開存在。多年來，有關(guān)兩人打斗的八卦，遍布坊間，甚至內(nèi)容面目全非。比如在1941年3月17日的《時代》雜志上，甚至出現(xiàn)了班廷在大學禮堂襲擊了科利普的說法。
顯然，他們認為引起沖突的根源，是那些對胰島素項目感興趣的獵頭。于是“多倫多四人組”迅速采取行動，制止了任何形式的商業(yè)聯(lián)系。1922年1月25日，班廷，貝斯特和科利普同意，制備胰腺提取物的過程中，不得尋求專利或商業(yè)合作，麥克勞德也簽了字，而且還強調(diào)未經(jīng)四人初步協(xié)商，不得對研究政策進行任何修改。
果然不負眾望，科利普頂著壓力，短時間內(nèi)制備好了純化提取物。1922年1月23日，他們恢復了對這名14歲的糖尿病病人的治療。結(jié)果顯示，每天注射可立即改善血糖。丙酮從病人的尿液中消失了，病人感覺也更好了，變得富有活力。這是胰腺內(nèi)部分泌物，應(yīng)用在人類糖尿病患者上，首次顯著成功的臨床試驗。
2月，他們又對六名患者進行了治療，所有結(jié)果均令人滿意。隨后進行了一系列臨床研究，這些研究定義了胰島素的生物學效應(yīng)，并為胰島素的臨床使用確立了指導方針?？藏悹?/span>（W.R. Campbell）和弗萊徹（A.A.Fletcher）兩位臨床醫(yī)生被指派，解決新療法出現(xiàn)的問題。
班廷沒有參與上述工作，可以說在正在進行的試驗或臨床研究中，班廷沒有任何作用。麥克勞德組織了這項正在進行的研究，但并沒有與他們討論結(jié)果，也沒有計劃未來的試驗。
“貝斯特、我和其他人一樣，成為了麥克勞德的技術(shù)人員”，班廷在1940年寫道。
在1922年3月，在強烈情緒壓力下的班廷，已經(jīng)幾乎不怎么去實驗室了。每當夜晚，他克服絕望的唯一方法是喝酒睡覺，有時還會從實驗室偷走酒精，以至于他后來回憶道，“1922年3月，沒有一個晚上能清醒地入睡”。
盡管研究取得了成功，但班廷的工作和未來仍然是不確定的。在班廷心里，他始終認為自己開始這項工作后，好的結(jié)果剛出現(xiàn)，就被其別人接管了。班廷的朋友們了解他的心態(tài)，幫助班廷和《多倫多星報》記者牽了線。記者對班廷進行了詳細的采訪，并報道班廷和貝斯特做了大量工作。
這是第一篇從班廷的角度進行的報道，也意味著 “多倫多四人組”之間的矛盾上升到了白熱化的程度。
第四幕
胰島素的商業(yè)化，一個故事三個版本
1922年4月，“多倫多四人組” 撰寫了一份論文，總結(jié)了迄今為止的所有工作，作者排序為班廷、貝斯特、科利普、坎貝爾、弗萊徹、麥克勞德和諾貝爾，并將提取物稱為胰島素。經(jīng)所有作者同意，作為美國醫(yī)師協(xié)會成員的麥克勞德，在5月3日的華盛頓特區(qū)會議上介紹了論文，受到了前所未有的贊賞。
不知是否由于班廷對麥克勞德的持續(xù)不滿，班廷和貝斯特以差旅費太貴為由，最終沒有去參加華盛頓的會議。
至此，自班廷和貝斯特開展工作不到兩年的時間，“多倫多四人組” 通過麥克勞德的發(fā)言，向醫(yī)學界宣布，他們發(fā)現(xiàn)了胰島素，并且成功治療了糖尿病。“多倫多四人組” 對胰島素的治療價值充滿信心，由康諾特實驗室資助和管理的大規(guī)模生產(chǎn)胰島素的計劃提上日程。
正如從小規(guī)模生產(chǎn)轉(zhuǎn)向大規(guī)模生產(chǎn)經(jīng)常發(fā)生的情況，他們遇到了巨大的困難。一開始，是產(chǎn)量不夠，隨后是方法不行，這無疑讓每個人都很崩潰。于是他們瘋狂地工作，到了五月中旬，對生產(chǎn)條件進行了改進，胰島素制造的能力得到恢復。
為了擴大胰島素的生產(chǎn)，“多倫多四人組” 接受了禮來公司的合作提議。
1922年底，加拿大的胰島素生產(chǎn)仍然困難，市場對胰島素供不應(yīng)求。此外，還存在著胰島素不穩(wěn)定且昂貴等諸多問題。隨著后來條件的不斷優(yōu)化，這些問題被逐漸解決。
1923年，隨著盛夏的到來，胰島素的發(fā)現(xiàn)、提取、純化、臨床試驗、商業(yè)化也塵埃落定，“多倫多四人組” 解散了。
但是成員之間的矛盾和在工作中貢獻的爭議，從來沒有消退。班廷與麥克勞德的持續(xù)對抗中，媒體也在不斷跟進，這無形中加劇了兩個人關(guān)系惡化。
9月6日，《多倫多星報》刊登了一篇有關(guān)胰島素在海外影響的故事，引用了英國生理學家貝利斯爵士（Sir William Bayliss）給《泰晤士報》的一封信。貝利斯是麥克勞德的朋友，他表示麥克勞德在此工作中并未獲得應(yīng)有的聲譽，因此他駁斥班廷作為臨床試驗的合作者。
貝斯特把這篇文章給麥克勞德看，麥克勞德否認與這封信有任何關(guān)系?？赡苁菫榱私忉屆课豢茖W家必須學會適應(yīng)新聞界的關(guān)注和歪曲，麥克勞德說，“班廷必須適應(yīng)它”。
很快，聽到二手消息的班廷與記者一起來到麥克勞德的辦公室，要求他對貝斯特說的話進行更正。對麥克勞德的回應(yīng) “不想通過反駁爭議卷入新聞爭端”，班廷并不滿意。
麥克勞德在此期間給貝斯特、科利普和其他人的信中提到 “班廷的新爆發(fā)”?！霸谶@里的位置極為不舒服” 和 “令人難以置信的麻煩”，并表明情況變得多么令人不愉快。麥克勞德還抱怨說，班廷想（讓他）“對這項（導管結(jié)扎）實驗之后所做的所有工作，給與充分的贊賞。我當然不會這樣做，因為他很少參與這項工作，而且過去六個月，他完全沒有參與”。
他們在春天達成的和解，完全土崩瓦解了。此時，古德漢姆是董事會的主要成員、康諾特實驗室的贊助人和胰島素委員會的主席。他看到?jīng)_突越演越烈，決定對此事進行干預(yù)。1922年9月，他請班廷、貝斯特和麥克勞德每人準備一份自己對發(fā)現(xiàn)胰島素的認識，而且都要概述科利普的貢獻。他打算對比他們的陳述，然后與他們會面，消除誤解。
麥克勞德寫下了最長的一段話，確信他在每一步都給予了班廷和貝斯特適當?shù)膸椭?、支持、鼓勵和咨詢。他批評了班廷的早期提議，是因為班廷的知識膚淺；而批評了班廷早期的成果，要求重復工作，是為了加強可信度。一開始，他也拒絕過早的臨床試驗。為了強調(diào)自己的信念，即應(yīng)該對年輕人的實驗給予充分的肯定，麥克勞德表示，他明確拒絕了將自己的名字添加到1922年2月《實驗室與臨床醫(yī)學雜志》上的第一篇論文上的提議。在對胰島素的發(fā)現(xiàn)進行私人和公開敘述時，麥克勞德非常謹慎地贊揚了班廷開展了這項工作，并確認了胰腺內(nèi)部有分泌的假說。麥克勞德希望，科利普在提取物純化方面獲得充分的榮譽，在第一個糖尿病人的成功研究中，發(fā)揮了重要作用。最終他總結(jié)道，這項工作是團隊合作的成果，是 “在我的指導下進行的，班廷博士是其中一員”。
另一方面，班廷堅持認為，他獨立的想法導致了胰島素的發(fā)現(xiàn)。同時批判了麥克勞德，在每個轉(zhuǎn)折點都使他灰心喪氣。他沒有提及麥克勞德的任何具體建議，強調(diào)了麥克勞德沒有做過一個實驗。而科利普只在項目取得了重要進展后，才加入進來。班廷將麥克勞德的貢獻歸功于胰島素的生理作用研究，但自己和貝斯特在這項研究開始前就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了胰島素。
三個人中，貝斯特的陳述是最短的，只有1000個單詞，但也許是最客觀的。他描述麥克勞德的貢獻要比班廷多得多，證實了麥克勞德建議使用酒精作為提取劑。雖然沒有提到重點的純化方法，但貝斯特還是給予了科利普更多的榮譽。
這三個版本，從不同的角度，不同的重點，以及對事件的不同記憶，來描述同一事件。最終，古德漢姆沒與他們會面，多倫多方面也未對胰島素的發(fā)現(xiàn)做全面的描述。
我們可以想象一下，如果當時古德勒姆征求了科利普的意見，他可能會收到如下描述，“多倫多有些人覺得我跟生理工作無關(guān)，但事實是，我做出了明確的發(fā)現(xiàn)，有幸構(gòu)思并實施了這項實驗。我現(xiàn)在對此事的感覺是，整個研究及結(jié)果都令人作嘔”。（此內(nèi)容大概寫于1923年，來源于科利普給朋友的信。）
1923年1月23日，班廷、科利普和貝斯特獲得了有關(guān)胰島素及其制造方法的美國專利。這三人，每人以一美元的價格，將胰島素的專利權(quán)，轉(zhuǎn)讓給了多倫多大學董事會。專利申請中強調(diào)，過去沒有其他研究人員，能夠生產(chǎn)出無毒的抗糖尿病提取物。因此，必須有一項專利，才能將胰島素的生產(chǎn)限制在可信賴的廠家中，保證產(chǎn)品的純度和效力，防止藥物制造商的粗制濫造，或為其申請專利。這樣一來，有關(guān)專利和許可的問題和分歧最終得以解決。
每每讀來，這一段總是意味深長。它向我們展現(xiàn)的是把學術(shù)研究應(yīng)用到造福人類福祉的方向上，彰顯了科學家心系人類健康的偉大情懷。矛盾重重的 “多倫多四人組” 成員之間，雖然個人恩怨不斷，但大是大非面前，卻驚人一致。
第五幕
諾貝尓獎，胰島素之后的故事
因發(fā)現(xiàn)胰島素，班廷和麥克勞德獲得了1923年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。這是迄今為止，獲得諾貝爾速度最快的研究發(fā)現(xiàn)之一，可見其無與倫比的重要性，而班廷此時僅僅32歲。
當班廷得知麥克勞德要分享諾貝爾獎時，十分惱火，揚言不接受該獎項。了解整件事的古德勒姆告訴班廷，他必須考慮自己對加拿大和科學的義務(wù)。如果第一個獲得諾貝爾獎的加拿大人，由于對獎項的看法不同而拒絕諾貝爾獎，勢必會對加拿大及其科學界在國際上的聲譽造成不良影響。隨后，班廷改變了主意。他決定與貝斯特分享獎金和榮譽。麥克勞德聽到這一消息時，正從英國回國，落地幾天后，他給科利普發(fā)了電報，并要求與他分享一半的獎金。
1923年諾貝爾獎宣布后，有幾位研究者紛紛向諾貝爾委員會申訴他們發(fā)現(xiàn)的優(yōu)先性。但是，諾貝爾獎已一錘定音。此后，“多倫多四人組” 雖然解散，但是他們之間的糾葛仍被人不斷演繹和塑造，甚至被改編成了劇本。
從開始有關(guān)這項發(fā)現(xiàn)和1923年諾貝爾的爭論，也導致了大眾觀念的扭曲，尤其是麥克勞德形象的丑化。1973年名為《星際彗星》（Comets Among the Stars）的英國電影，極盡沖突和戲劇的邪惡元素，將麥克勞德刻畫成了無惡不做的 “壞蛋”。
但隨后，對人物形象的塑造有所轉(zhuǎn)變。1988年，根據(jù)加拿大歷史學家布里斯（Michael Bliss）撰寫的書籍《胰島素的發(fā)現(xiàn)》（the Discovery of Insulin）與《班廷傳》（Banting: A Biography）改編的加拿大小型電視劇《所有人的榮耀》（Glory Enough for All），劇中也確實給予了所有人榮譽。此劇獲得了加拿大年度 “雙子座獎” 的最佳劇本獎。
最后，我們按照他們的離去時間，呈現(xiàn)傳奇締造者們的謝幕。
胰島素項目結(jié)束后，麥克勞德在加拿大圣安德魯斯的海洋生物站從事研究工作。1928年，他離開多倫多大學，在其母校英國阿伯丁大學任生理學教授，之后成為醫(yī)學院的院長。當在多倫多為麥克勞德舉行歡送晚宴時，班廷拒絕參加。麥克勞德在阿伯丁的大部分日子，都在忍受關(guān)節(jié)炎的痛苦。麥克勞德的教科書《現(xiàn)代醫(yī)學中的生理學和生物化學》（Physiology and Biochemistry in Modern Medicine，1918年第一版，1934年第七版）被廣為使用。他于1935年去世，享年59歲。
據(jù)認識麥克勞德的人說，他是一個溫柔，誠實，專注的科學家，也許有點害羞和內(nèi)向。他善于組織，有高水平的研究能力，一直以來受到尊重。他們否認他是位獨裁者。
班廷聲名鵲起，整個科學界給予了他盛贊。班廷成為了世界上大多數(shù)主要科學和醫(yī)學學會的名譽會員，其他榮譽和獎項也相繼而來。起初，班廷只是一個害羞、簡單的普通鄉(xiāng)下男孩，他討厭演講、宴會和禮服，討厭接受采訪。通過練習，他的公開演講得到了改善，變得更加習慣商務(wù)活動。
班廷總是和朋友們暢所欲言，與記者交談，講述他的艱辛和不公正待遇。班廷多年來拒絕與麥克勞德說話。在他的回憶錄中，他將麥克勞德描述成了 “自私的，欺騙的，不道德的懦夫”。
發(fā)現(xiàn)胰島素后的幾年中，班廷與人合作了各種出版物，但他沒有繼續(xù)從事胰島素研究工作。班廷試圖復制胰島素的經(jīng)驗：一個好主意，一個巧妙的方法，一個好的解決方案，然而并沒有復制成功。在他關(guān)于醫(yī)學研究的許多談話中，他總是強調(diào)思想，而不是培訓。這更多的源于他自身的背景和經(jīng)驗，在缺乏豐富的醫(yī)學和科研訓練下，與突發(fā)的靈感轟然相撞，迎來人生的高光時刻。
1939年二戰(zhàn)爆發(fā)后，班廷擔任加拿大戰(zhàn)時醫(yī)學研究的協(xié)調(diào)主席，研究重點是航空醫(yī)學。1941年12月20日晚上，班廷乘飛機跨大西洋，飛機失事，轟然離世，享年50歲。
科利普在訃告中致敬：“班廷是一個最無私的人，他一直很樂于幫助他人，激勵和幫助年輕的研究工作者幾乎成了他的信條…… 我后來為團隊工作做出的貢獻，是那些受過良好訓練的生物化學家，都可以做出的貢獻。與班廷相比，確實是非?，嵥榈呢暙I”。在二十世紀三十年代，科利普與班廷成為密友。
在多倫多的使命結(jié)束后，科利普返回阿爾伯塔大學，繼續(xù)擔任生物化學教職，于1924年獲得了理學博士學位，于1926年獲得了醫(yī)學博士學位?？评粘浞终宫F(xiàn)了他卓越的才能，在分離甲狀旁腺激素方面做了深入的開創(chuàng)性工作，他創(chuàng)造的 “血清鈣（serum calcium）” 版本在此后的四十年中被臨床化學實驗室廣泛采用。
隨后，科利普擔任麥吉爾大學生物化學系主任，與學生和同事從事廣泛的人體工程學研究。他因內(nèi)分泌學方面的開創(chuàng)性研究，獲得了許多榮譽，并于1933年當選為倫敦皇家學會的院士，1947年成為西安大略大學的醫(yī)學系主任。
科利普非常不愿意談?wù)撘葝u素的發(fā)現(xiàn)，他沒有對此事提供任何書面評論。他一直堅持認為，發(fā)現(xiàn)胰島素的真相存在于那些年發(fā)表的論文中，并且可能在他們都去世之后才會出現(xiàn)。他主張歷史擁有最終決定權(quán)?？评沼?965年6月19日去世，享年72歲。
貝斯特于1925年從醫(yī)學院畢業(yè)。麥克勞德離開多倫多大學后，29歲的貝斯特接任了麥克勞德的位置，成為多倫多大學生理學教授。1950年，貝斯特因其后來對膽堿的研究，以及包括胰島素研究在內(nèi)的成就而被提名諾貝爾獎，但他從未獲獎。晚年，貝斯特被糖尿病協(xié)會、醫(yī)學會和大學授予許多榮譽。貝斯特與合著者共同撰寫的教科書《醫(yī)學實踐的生理基礎(chǔ)》（The Physiological Basis of Medical Practice）得到廣泛使用（1937年，第一版；1991年，第12版）。
1941年班廷去世后，貝斯特接替班廷，擔任班廷貝斯特醫(yī)學研究部門的負責人。貝斯特撰寫了大量文章并回憶他在發(fā)現(xiàn)胰島素中的作用，認為是他和班廷于1921年發(fā)現(xiàn)了胰島素，而麥克勞德、科利普的詭計剝奪了他們的榮耀。
在接下來的三十年里，貝利斯和他的朋友推廣了該版本的敘事，最大化了貝斯特的貢獻，最小化或忽略不計麥克勞德和科利普的貢獻。
但隨著新文獻證據(jù)的出現(xiàn)，有關(guān)科利普和麥克勞德的貢獻被揭示，貝斯特版本的敘述逐漸失信。
不過，諾貝爾獎官方在1972年承認當年胰島素諾獎的頒發(fā)犯了錯， “將貝斯特納入獲獎?wù)呤钦_的，但這在形式上又是不可能的，因為沒有人提名他，這種情況可能使委員會，錯誤判斷了貝斯特在發(fā)現(xiàn)中的重要性”。貝斯特得知這一消息很高興。
貝斯特于1978年3月31月去世，享年79歲。隨著最后一位當事人的離開，圍繞在四人之間的爭議也逐漸退去。
時間是最好的答案，承認會遲到，但永遠不會缺席。
1982年，布里斯教授的著作《胰島素的發(fā)現(xiàn)》出版，結(jié)合大量的資料，揭開了胰島素發(fā)現(xiàn)的全過程。他在書中糾正了麥克勞德的人物形象，并將胰島素的發(fā)現(xiàn)歸功于四個人和他們的合作者。他認為諾貝爾委員會，當年決定將獎項授予班廷和麥克勞德是有道理的（獲獎50年后，諾貝爾委員會文件開放，最多可三個人分享）。
回顧胰島素發(fā)現(xiàn)史，班廷、貝斯特、麥克勞德和科利普，在成就胰島素傳奇的過程中，都做出了重大貢獻。盡管存在專業(yè)上的競爭和人格沖突，但他們表明糖尿病患者缺少的是胰島素，并且從胰腺中提取和純化材料，從而大大延長了I型糖尿病患者的壽命，提高了他們的生活質(zhì)量。他們成功的關(guān)鍵，在于使用新方法，即采取少量血液進行血糖分析，這使得在小型動物和患者身上，頻繁檢測血糖成為可能。
雖然傳奇過程并不盡如人意，但總是耐人尋味。探究求索，執(zhí)著堅韌，無私奉獻，仇恨爭奪，個人恩怨，時代的風起云涌，命運的變化無常，縱橫交織……歸根結(jié)底，匯成了人類文明永不止息的智慧和進步。
今天，從糖尿病的治療，到血糖的檢測，使用的依然是他們的科研成果。這項近百年前的發(fā)現(xiàn)，惠及了全球數(shù)以億計的糖尿病患者，不僅幫助病人擺脫了死亡，更提高了他們的生命質(zhì)量。
未來，人類何時能夠擺脫胰島素，徹底治愈糖尿病，傳奇又將被誰超越，我們期待著時間的回音。
