諾獎回顧 | 他發(fā)現(xiàn)宮頸癌元兇時沒人相信，最后卻因此獲得諾獎
諾獎得主哈拉爾德·楚爾·豪森（Harald zur Hausen），圖源wiki
撰文 | 周 辰
編輯 | 湯佩蘭
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宮頸癌是婦女第二大多發(fā)癌癥。但是當?shù)聡＠矢?紐倫堡大學(xué)病毒學(xué)家哈拉爾德·楚爾·豪森（Harald zur Hausen）最初提出是人乳頭瘤病毒（HPV）導(dǎo)致宮頸癌的假說時，幾乎沒有人支持他的發(fā)現(xiàn)。
豪森自嘲自己是一個性格固執(zhí)的德國人，并沒有受批評聲的影響，在多年的困惑中堅持自己的信念。他的工作幫助其他人開發(fā)出抗人乳頭瘤病毒的疫苗，現(xiàn)在全球數(shù)百萬少女通過接種這種疫苗來預(yù)防宮頸癌。
2008年，豪森獲得的諾獎證書，圖片來自nobelprize.org
2008年，豪森因“打破現(xiàn)行教條”發(fā)現(xiàn)人類乳頭狀瘤病毒（HPV）感染是導(dǎo)致宮頸癌的元兇，與兩位發(fā)現(xiàn)艾滋病毒的科學(xué)家共享了這一年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，獲得一半的獎金。
當時豪森獲得諾獎還引發(fā)了一些爭議，以至于瑞典警方開展了一項反腐敗調(diào)查，以確定參與HPV疫苗研發(fā)的制藥公司阿斯利康(AstraZeneca)是否影響了諾貝爾獎評選委員會的兩名成員。但是在調(diào)查之后，警方并沒有提出指控。
令人難以置信的是，豪森最初向制藥公司提出研發(fā)疫苗時，被一家公司一口回絕，并表示這種疫苗“沒有市場”。幸運的是，這種觀點后來改變了，HPV疫苗在2006年問世。
從小立志成為科學(xué)家
1936年，豪森出生在德國蓋爾森基興，他目睹了這個工業(yè)城市在第二次世界大戰(zhàn)中被每日猛烈地轟炸摧毀。所幸，他和他的家人都在戰(zhàn)爭中存活了下來。
“當我還是個孩子的時候，我就對生物學(xué)、鳥類、其他動物和花卉有著濃厚的興趣，并在很小的時候就立志要成為一名科學(xué)家?！?豪森說，他專注學(xué)習(xí)，在波恩、漢堡和杜塞爾多夫大學(xué)學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)，于1960年在杜塞爾多夫大學(xué)獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，之后他又獲得了行醫(yī)執(zhí)照。
豪森對傳染病和微生物學(xué)的興趣開始于20世紀50年代，當時他還是一名見習(xí)醫(yī)生。“也許是問題的難度吸引了我?！?豪森說，他最初僅僅是單純地對疾病的感染原因感興趣，而不是對癌癥。當時，病毒在人類癌癥中的作用還不為人所知。
1961年，豪森開始在杜塞爾多夫大學(xué)微生物研究所從事醫(yī)學(xué)微生物學(xué)和免疫學(xué)的研究。在那里他花了三年時間試圖誘導(dǎo)牛痘病毒在老鼠細胞中產(chǎn)生染色體斷裂?！斑@種病毒和其他許多病毒能對染色體產(chǎn)生影響，但并不非常典型?！?/span>
“我沒有得到很多幫助，因為在那個地方?jīng)]有人對這個問題感興趣。他們只是讓我去做?！焙郎貞浾f。他進一步研究的資源有限，因為德國對細菌和病毒的研究在20世紀60年代才剛剛開始。
“我對自己的處境越來越沮喪”，他說，在熬過一段時間后，他決定找一份別處的博士后職位，最好是美國。
隨后，機緣巧合的事情發(fā)生了。賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院寫信給該研究所，詢問是否可以有一位年輕的德國人愿意去美國工作。研究所主任想也沒想就把信扔了，但后來向豪森提到了這封信。豪森毫不猶豫地把信從垃圾桶里翻出來，去了美國費城。
在那里，著名病毒學(xué)家維爾納·亨利(Werner Henle)和他的妻子格特魯?shù)隆ず嗬?span style="font-family: 微軟雅黑, "Microsoft YaHei"; font-size: 16px; color: rgb(136, 136, 136);">(Gertrude Henle)正在研究新發(fā)現(xiàn)的愛潑斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus)。病毒誘導(dǎo)了人類染色體的變化，豪森發(fā)現(xiàn)這項工作很有趣，“亨利夫婦很溫和地向我展示了我不知道的東西，讓我獲得了很多技術(shù)專業(yè)知識和經(jīng)驗。”豪森回憶到。
豪森使用核酸雜交法分析DNA，并使用亨利夫婦發(fā)明的熒光測試法在少數(shù)細胞中檢測病毒。費城的經(jīng)歷激發(fā)了他的靈感，但豪森對亨利夫婦的觀點提出了異議。亨利夫婦認為培養(yǎng)的伯基特淋巴瘤細胞會持續(xù)感染，是因為少數(shù)被感染的細胞會將病毒傳播給其他細胞。豪森的觀點則受到溶原性細菌的影響，在溶原性細菌中，噬菌體的DNA存在于所有的細菌細胞中，并可能在個別細胞中被激活產(chǎn)生病毒。他推測，愛潑斯坦-巴爾病毒可能存在于所有的伯基特淋巴瘤細胞中，但只在非常有限的細胞中自發(fā)激活。
三年后，德國維爾茨堡大學(xué)新成立的病毒學(xué)研究所愿意為豪森提供屬于他自己的實驗室，豪森回到德國，決心檢驗自己的理論。經(jīng)過長期艱苦的努力，他最終證明了“非產(chǎn)生病毒的”伯基特淋巴瘤細胞含有潑斯坦-巴爾DNA?！拔覀兊谝淮巫C明了病毒可以作為基因組存留在人類腫瘤細胞中，并可能通過基因組修飾這些細胞，使其進入腫瘤生長?！?/span>
找到宮頸癌致病元兇
1972年，36歲的豪森被任命為德國埃爾蘭根-紐倫堡大學(xué)的病毒學(xué)教授，他打算改變自己的研究方向。
科學(xué)家曾假設(shè)，通常導(dǎo)致尖銳濕疣的性傳播感染病毒單純皰疹2型 (HSV-2)，是導(dǎo)致宮頸癌的原因。研究人員一致認為，生殖器疣通常是由性傳播感染引起的。科學(xué)家們隨后證明了在宮頸癌腫瘤細胞樣本中存在HSV-2 DNA，這使得一些人猜測是HSV-2導(dǎo)致了宮頸癌。
但是豪森懷疑這一說法，他發(fā)現(xiàn)并非所有的腫瘤樣本都含有HSV-2 DNA。他建立了一個項目來檢查其他有可能引發(fā)宮頸癌的病毒，包括導(dǎo)致皮膚疣的乳頭狀瘤病毒。他們發(fā)現(xiàn)乳頭瘤病毒存在不同類型，不是一種單一的病毒。今天，我們知道已經(jīng)有106種不同的乳頭狀瘤病毒基因型，可能還會更多。
當時，在病毒引起癌癥的研究中，大部分工作都是在美國國家癌癥研究所于1964年建立的病毒癌癥項目下進行的，每年的預(yù)算為5000 - 6000萬美元。在發(fā)現(xiàn)貓的貓白血病病毒、牛的牛白血病病毒以及逆轉(zhuǎn)錄病毒有誘發(fā)老鼠和靈長類動物癌癥的能力之后，這項工作將重點放在逆轉(zhuǎn)錄病毒上。這項工作最終導(dǎo)致了致癌基因的發(fā)現(xiàn)，但DNA病毒的研究被忽視，做得很差。
1973年，美國國家癌癥顧問委員會發(fā)起了一項針對病毒癌癥項目的調(diào)查，批評該項目對DNA病毒缺乏關(guān)注，該報告旨在重新調(diào)整該項目的重點，但向公眾傳達的信息是，大多數(shù)關(guān)于病毒和癌癥的研究都是在浪費錢。
1974年，豪森參加了一次在美國佛羅里達舉行的國際會議，發(fā)表宮頸癌中不存在單純皰疹病毒的報告。就在他即將發(fā)言之前，一位來自芝加哥的研究人員宣布，他在一個宮頸癌標本中分離出了40%的單純皰疹病毒基因組。聽眾們沉默地聽著豪森的演講，并認為他的(現(xiàn)在已被證明是正確的)結(jié)果缺乏敏感性而不予理會。那是他職業(yè)生涯的低谷。
1977年，豪森擔任德國弗萊堡病毒學(xué)研究所所長，他和團隊繼續(xù)深入研究人類乳頭瘤病毒。
1979年末，他的同事成功分離并克隆了第一個生殖器疣HPV-6的DNA。但令人失望的是，HPV-6不存在于子宮頸癌細胞中。
不久之后，研究小組分離出HPV-11，并在宮頸癌活組織檢查中發(fā)現(xiàn)了與此相關(guān)的序列。接下來，研究所的成員又成功地從宮頸癌活組織切片中克隆出了一種新型的HPV-16。他們立即證明了在大約一半的宮頸癌活檢中存在HPV-16。該研究所隨后分離出HPV-18，它與另外17%-20%的宮頸癌有關(guān)。
1983年，豪森成為位于海德堡的德國癌癥研究中心主任，他花了大量時間重新關(guān)注研究的方式，引入同行審查，并打破不同研究機構(gòu)之間的障礙。他鼓勵研究人員減少對小鼠模型的依賴，更多地與臨床醫(yī)生合作。他與大學(xué)醫(yī)院建立了臨床合作單位，在他擔任主任的最后兩年里，他與海德堡大學(xué)搭建了一個綜合性癌癥中心的基礎(chǔ)。
Hpv疫苗 圖源：kelsey-seybold.com
HPV疫苗的誕生
1984年，豪森與制藥公司接洽，希望開發(fā)一種對抗人乳頭瘤病毒(HPV)的疫苗。他確信，絕大多數(shù)宮頸癌都是由人乳頭瘤病毒引起的?！安《镜慕Y(jié)構(gòu)相當簡單，應(yīng)該有可能生產(chǎn)一些東西。但我接觸的公司不相信這可以盈利，并表示有更緊迫的問題需要解決。”
20世紀80年代末，科學(xué)家們使用了聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)等分子技術(shù)，以更有效地從樣本中獲取遺傳信息。利用這些技術(shù)，世界各地的許多研究人員在許多類型的組織樣本中發(fā)現(xiàn)了HPV DNA。這些發(fā)現(xiàn)削弱了豪森關(guān)于HPV導(dǎo)致宮頸癌的說法。豪森后來認為，由于這類技術(shù)許多都是新的，缺乏培訓(xùn)和交叉污染導(dǎo)致了錯誤的結(jié)果。
“在這段時間里，我十分沮喪?！?豪森表示，“人們開始懷疑乳頭狀瘤病毒在癌癥中的作用。制藥公司也不再對這個事情感興趣了。宮頸癌是世界上主要的癌癥之一，它導(dǎo)致了很多女性的死亡。如果我們最初認為的這種病毒一定是病原體的信念得以貫徹，我們就會更早開始研制疫苗?！?/span>
到1991年，一些流行病學(xué)研究證實，乳頭狀瘤病毒確實是宮頸癌的病原體。2003年3月，豪森從主任的職位上退休，但繼續(xù)在該中心工作。
“HPV是最常見的性傳播病毒，但15或20年后才會出現(xiàn)癌癥，人們可能會認為自己沒有風險?！盚PV感染通常發(fā)生在15至22歲之間。宮頸癌在40到45歲之間最常見。盡管男性也有這種病毒，但陰莖癌的發(fā)病率僅為宮頸癌的5%。在世界各地，15到45歲的年輕男性比同年齡段的女孩擁有更多的性伴侶。他們比較容易傳播感染，本身不會發(fā)展成子宮頸癌。
HPV在子宮頸癌中的發(fā)病機制 圖源：nobelprize.org
雌性激素可能會刺激產(chǎn)生病毒的細胞和癌細胞的“永生化”。吸煙等其他因素會增加患癌癥的可能性，但豪森相信，只要時間一長，HPV病毒就能單獨起作用。
“宿主細胞基因組的改變當然可以由于化學(xué)或物理致癌物而發(fā)生，但也可以由于病毒癌蛋白自身的突變活動而發(fā)生。它們的長期表達會導(dǎo)致突變的積累，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生?！薄ⅰ叭绻憬o它時間，如果免疫系統(tǒng)沒有清除它，那么女性患癌癥的風險就很高。我們今天看到，以前嚴格區(qū)分化學(xué)、物理和生物致癌物是無稽之談。這些因素之間有非常密切的相互關(guān)系?！?/span>
已知的HPV類型約占宮頸癌的90%，其他類型的HPV可能只占總數(shù)的一小部分。一些“低風險”的HPV類型，如6型和11型，很少會引發(fā)其他癌癥。豪森相信，最終將會有一種疫苗覆蓋幾乎所有高危乳頭瘤病毒類型。他也強烈建議不論男女都應(yīng)該接種HPV疫苗。然而，他擔心疫苗的價格將超出發(fā)展中國家的能力。
德國癌癥研究中心的研究人員在繼續(xù)尋找更便宜的替代品，豪森相信，疫苗可以在未來20年內(nèi)大幅降低宮頸癌的風險。他的工作生涯一直在尋找證明乳頭狀瘤病毒作用的證據(jù)，盡管道路漫長而曲折，但他并不后悔堅持下去。
“我的一些同事認為我有點愚蠢，因為我整個職業(yè)生涯都在關(guān)注一件事——致癌物的感染因子。許多早期和我一起工作的人都改行做了別的事情。我認為，這些慢性疾病需要科學(xué)方面的持續(xù)參與”，豪森表示，“我相對安靜，不是一個咄咄逼人的人，但我認為我能說服人們?nèi)プ霰匾氖虑?。?/span>
參考文獻
http://www.academia.dk/Blog/wp-content/uploads/harald-zur-hausen.pdf
https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2008/hausen/biographical/
https://embryo.asu.edu/pages/harald-zur-hausen-1936
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3277186/
https://www.dw.com/en/nobel-prize-winner-zur-hausen-the-low-vaccination-rate-is-a-great-scandal/a-44765290
http://www.surinenglish.com/lifestyle/201710/06/harald-hausen-people-vaccinate-20171006103350-v.html
制版編輯 | 栗子
