“青稞”有約 | 周民：巧用微藻輸送氧氣，提升腫瘤放療效果
缺氧，會讓癌細胞抗性增加2-3倍
1、 腫瘤中的局部缺氧，是什么原因造成的？這對于腫瘤治療有什么影響？
實體瘤生長迅速，氧消耗量會超過其周圍的血液供應(yīng)，腫瘤的部分區(qū)域中的氧濃度明顯低于健康組織中的氧濃度。它們在腫瘤脈管系統(tǒng)的70至150微米范圍內(nèi)大量消耗氧氣，從而進一步限制了擴散到腫瘤組織中的氧氣量，從而產(chǎn)生腫瘤乏氧區(qū)域。
乏氧區(qū)域中的癌細胞平時生長非常緩慢，但是耐輻射治療和藥性治療能力很強，抵抗電離輻射的能力超過含氧量正常的腫瘤細胞的2～3倍。實體瘤乏氧是放療失敗的主要原因,克服乏氧所導致的放療抵抗是提高腫瘤治療效果的一個重要途徑。因此，常成為腫瘤難以治愈、容易復發(fā)的重要原因。
2、 臨床上是否有腫瘤“補氣”法，存在哪些局限？
臨床上對乏氧腫瘤治療多采取高壓氧法，通過高壓的環(huán)境讓一些因為缺氧而引起疾病的患者呼吸高濃度氧或者是純氧的方法來治療。高壓氧可增加癌組織內(nèi)的氧及自由基，化、放療殺死癌細胞依賴氧自由基，為可輔助放、化療應(yīng)用于惡性腫瘤。但是，關(guān)于高壓氧是促進腫瘤生長還是抑制腫瘤生長還存在分歧，在臨床還處于探索階段。同時，高壓氧也具有氧中毒、氣壓傷、減壓病等多種副作用，如果治療方案不合理，可產(chǎn)生嚴重后果。
當前，多項基礎(chǔ)研究嘗試用納米載體在腫瘤中原位產(chǎn)生氧氣，用以增加缺氧區(qū)域的局部氧氣以增強治療功效。但此類方法臨床轉(zhuǎn)化價值有限，絕大部分納米藥物的輸送效率并不高，只有最高大約0.7％的化療納米藥物到達靶腫瘤細胞。其余的細胞被其他細胞吸收，包括肝臟，脾臟和腎臟的細胞。當藥物在這些器官中堆積時，會引起毒性和副作用，對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生負面影響，阻礙其向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。
小球藻輸氧，提升放療效果
3、你們在什么情況下注意到小球藻？
在與學校農(nóng)學院的專家學者交流時，他們說到正在養(yǎng)殖的微藻，提取里面的物質(zhì)做成營養(yǎng)品、保健品、護膚品等。當聊到微藻超強的光合作用時，我們忽然想到有可能利用微藻光合作用產(chǎn)氧來調(diào)節(jié)腫瘤乏氧。所以，非常感謝我們學校的全面性大平臺的建設(shè)和交叉學科的發(fā)展大力支持。學校非常支持。學校門類齊全，專家領(lǐng)域廣泛且水平高，給予高水平創(chuàng)新項目的研發(fā)提供了大量的靈感和充足的支持。
圖：腫瘤組織（紅色）中的工程化微藻（綠色）
4、 小球藻經(jīng)工程化修飾后有什么不同？
對藻類表面進行有效修飾，通過包裹紅細胞膜的方法，減少其在體內(nèi)巨噬細胞及相關(guān)組織的攝取，提高腫瘤組織輸送靶向性，在控制其代謝活性條件下，增強小球藻至腫瘤組織遞送效率。
圖：紅細胞膜工程化前后小球藻形貌
5、工程中小球藻如何發(fā)揮作用？
本項目不單是遞送葉綠素進行光動力治療，同時小球藻自身可在光照下產(chǎn)生氧氣，改善周圍乏氧微環(huán)境。小球藻在腫瘤組織內(nèi)原位產(chǎn)氧調(diào)節(jié)腫瘤乏氧，在經(jīng)過X射線放射治療后，小球藻內(nèi)部的葉綠素會釋放出來，隨后可以進行光動力協(xié)同治療，進一步提高放療治療效率。最后工程化的小球藻（包括葉綠素），會通過肝腎代謝，快速有效排出體外。
圖：工程化微藻的程序性治療示意圖
6、請介紹動物實驗的方案和結(jié)果？
我們把工程化微藻經(jīng)尾靜脈注射荷瘤小鼠，保持紅光照射，兩小時后進行X射線放療。放療后在腫瘤組織部位進行近紅外激光照射實現(xiàn)光動力協(xié)同治療。結(jié)果表明，在一個療程后，程序性治療對腫瘤的抑制效果顯著性高于其他對照組，可高效控制腫瘤生長。
圖：工程化微藻腫瘤治療效果
成本低廉，對轉(zhuǎn)化有信心
7、這一方法，在安全性方面是否存在潛在風險？下一步將做哪方面工作？
由于小球藻為無明顯毒副作用的天然活性生物，可以大量廉價生產(chǎn)。我們考察了其短期毒理性能，沒有發(fā)現(xiàn)有明顯毒性及免疫誘導作用。下一步將聯(lián)合我們學校藥物安全性評價中心，探尋此治療體系的體內(nèi)耐受劑量，長期毒性，以及遺傳毒性等系統(tǒng)性研究。
臨床轉(zhuǎn)化方面，我們正在申請專利。同時，與浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院腫瘤外科、浙江大學腫瘤研究所開展合作，前期將集中開展在胃癌和腸癌兩種腫瘤的臨床轉(zhuǎn)化工作。
8、國際上是否有同類技術(shù)也正在探索？我們的這一方法有何特色？
國際學界上利用產(chǎn)氧微納米材料改善腫瘤乏氧的研究已然有一定數(shù)量，相關(guān)基礎(chǔ)研究論文較多，但是絕大部分難以量產(chǎn)、且潛在毒性較大。所以，絕大部分研究都停止在發(fā)表論文這一階段。我們的方法的優(yōu)勢是原料純天然，具有較好的生物安全性和可規(guī)?；a(chǎn)的前景，且制造成本極低（100元原料可以應(yīng)用于上百名病人的劑量）。同時，學校多家附屬醫(yī)院有較強的腫瘤基礎(chǔ)研究和臨床治療實力，并對臨床轉(zhuǎn)化具有強烈的合作愿望和支持力度，我們對此項目的臨床轉(zhuǎn)化較有信心。
論文鏈接：
https://advances.sciencemag.org/content/6/21/eaba5996
