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病毒排毒最長達37天,最新研究揭示患者病亡的危險因素

2020/03/10
導讀
3月9日,中日友好醫(yī)院曹彬、武漢金銀潭醫(yī)院陳華等19位學者在《柳葉刀》發(fā)文,探討了新冠肺炎成年患者的臨床過程與死亡率相關的危險因素。

Jietu20200310-150400

圖片來自pixabay.com


撰文 | 程   玉
責編 | 陳曉雪
 
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3月9日,中日友好醫(yī)院曹彬、武漢金銀潭醫(yī)院陳華等19位學者在《柳葉刀》發(fā)文 [1],探討了新冠肺炎成年患者的臨床過程與死亡率相關的危險因素。
 
研究顯示,年齡較大,SOFA評分較高和D-二聚體大于1μg/L是新冠肺炎成年患者的潛在危險因素,往往預后不良。
 
SOFA是序貫器官衰竭估計評分的英文縮寫,其評分通過觀測循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、肝腎、凝血、神經(jīng)方面的12個相關指標而得出。D-二聚體則是血液檢驗的一個指標,伴隨實驗室檢查和影像學檢查,可以幫助診斷和監(jiān)測不良的凝血傾向。
 
本研究還首次闡述了病毒排毒時間這一科學問題。研究顯示,在存活病人中,可檢測到的新冠病毒中位排毒時間為20天,觀察到的最長病毒排毒持續(xù)時間為37天。
 
“本文是針對新冠肺炎病程的患者開展的最大規(guī)模的一項回顧性隊列研究。病毒排毒過程的研究結果,為防控新冠肺炎提供了科學基礎?!?研究者在論文中寫道。
 
哪些因素影響到患者病亡?

自2019年12月武漢新冠肺炎疫情暴發(fā)以來,中國的臨床醫(yī)護人員和流行病學者不僅參與了大量救治工作,也及時地總結臨床治療經(jīng)驗,為國內(nèi)外防控疫情提供了循證基礎。從已發(fā)表的多篇論文中,我們可以看到新冠肺炎患者的流行病學和臨床特征,但是尚未很好地描述死亡的危險因素和詳細的臨床病程,包括病毒排毒的過程。最近,曹彬等人領銜的這項回顧性隊列研究,為解決上述醫(yī)學盲點提供了證據(jù)。
 
該研究納入了來自武漢金銀潭醫(yī)院(135例)和武漢市肺科醫(yī)院(56例)、2020年1月31日之前出院或死亡的191例住院患者(≥18歲),其中出院137例,死亡54例。在2月1日前,這兩家醫(yī)院是武漢市政府指定的最早的接收新冠肺炎患者的醫(yī)院。實際上,在1月31日前,這兩家醫(yī)院共收治了813個與新冠肺炎相關的病例,只是622個病例因為在1月31日這個時間點無法確診而被排除。
 
研究者從電子病歷中提取人口統(tǒng)計學,臨床,治療和實驗室數(shù)據(jù),包括用于病毒RNA檢測的系列樣品,對幸存者和非幸存者的數(shù)據(jù)進行了比較。他們采用了單變量和多變量 logistic 回歸方法來探討與院內(nèi)死亡相關的危險因素。
 
分析結果顯示,患者入院時最常見的癥狀是發(fā)燒和咳嗽,其次是痰液的產(chǎn)生和疲勞,肺部影像上發(fā)生毛玻璃樣浸潤。隊列中91例(48%)患者有基礎病。其中高血壓最常見,有58例(30%);其次是糖尿病,有36例(19%);冠心病15例(8%)。
 
研究證實,新冠肺炎患者的年齡增加與死亡有關。之前對SARS冠狀病毒和MERS冠狀病毒的研究表明,年齡是死亡率的重要獨立預測因子 [2,3]。同樣,對接種過SARS-CoV的獼猴的研究發(fā)現(xiàn),年齡較長的獼猴比年輕的成年獼猴對病毒感染的宿主炎癥反應更強,容易發(fā)生不良結局。
 
SOFA評分反映了多器官功能障礙的狀態(tài)和程度, 是敗血癥和敗血性休克的良好診斷指標。細菌和病毒感染是敗血癥的主要原因。本論文中,超過70%的患者白細胞計數(shù)低于10×109/ L,降鈣素原低于0.25 ng/mL,入院時未檢測到細菌病原體。敗血癥是感染科常見的并發(fā)癥,新冠病毒感染可以引起敗血癥,但需要進一步研究其發(fā)病機理。

“以前所關注的sepsis
(敗血癥)往往指的是嚴重的細菌感染和細菌敗血癥,但是這次我們首次發(fā)現(xiàn):在沒有細菌感染的情況下,病人已經(jīng)出現(xiàn)了敗血癥?!?span style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; word-wrap: break-word !important;">3月10日,曹彬在接受《柳葉刀》的采訪中表示,“所以,本研究也提示,在以后的COVID-19發(fā)病機制研究中,基礎科學家應把研究重點放在病毒感染引起的病毒性膿毒癥的發(fā)病機制上?!?nbsp;
 
肺部疾病常見的心臟并發(fā)癥包括新的或惡化的心力衰竭,新的或惡化的心律不齊或心肌梗塞。約3%的肺炎住院患者會發(fā)生心臟驟停。肺炎后心臟事件的危險因素包括年齡較大,既往存在的心血管疾病以及就診時肺炎的嚴重程度。還發(fā)現(xiàn)冠心病與急性心臟事件以及流感和其他呼吸道病毒感染的不良預后。在這項研究中,超過一半的死亡者發(fā)現(xiàn)住院期間高敏感性心肌肌鈣蛋白增加。
 
另外, 77位(40%)患者存在淋巴細胞減少。181例(95%)患者接受了抗生素治療,41例(21%)患者接受了抗病毒治療(洛匹那韋/利托那韋,lopinavir/ritonavir)
 
患者病毒排毒時間中位數(shù)為20天

病毒復制的水平和持續(xù)時間是評估傳播風險和指導有關患者隔離決策的重要因素。由于冠狀病毒RNA檢測比病毒分離更為靈敏,因此大多數(shù)研究已將定性或定量病毒RNA檢測用作感染性冠狀病毒的潛在標記。
 
就新冠病毒而言,在疾病發(fā)作的4周內(nèi),約有三分之一患者的呼吸道標本中檢測到病毒RNA。在本研究中,研究者還發(fā)現(xiàn),在幸存者中,可檢測到的新冠病毒排毒的中位數(shù)持續(xù)時間為20天;在幸存者中觀察到的最長的病毒排毒持續(xù)時間為37天。病毒排毒(viral shedding),是指子代病毒通過出芽、胞吐或誘導細胞凋亡而離開宿主細胞的過程。這一發(fā)現(xiàn)對于患者隔離決策和抗病毒治療時間的指導均具有重要意義。

“20天這個數(shù)字完全顛覆了我們對于急性呼吸道病毒感染的病毒排毒時間的想象。”曹彬在上述《柳葉刀》的采訪中稱。另外,他們還發(fā)現(xiàn)一些預后不良的病人有的直到死亡當日,病毒檢測仍舊是陽性?!?/span>這一結果有兩點啟示。第一,病毒的復制和病毒的排毒時間與病人的預后直接相關;第二,要想改變病人預后,必須采取及時有效的抗病毒治療措施?!辈鼙蛘f。

在該采訪中,曹彬同時指出,要想減少病毒復制,縮短病毒排毒時間,未來采用可能有效的辦法包括:一個是采用更強的抗病毒藥物 ,另一個是早用抗病毒藥物,第三個是兩種或以上有效抗病毒藥物聯(lián)合治療?!暗@些都需要進一步研究探索?!?/span>

目前曹彬團隊已經(jīng)完成了洛匹那韋/利托那韋(lopinavir/ritonavir,ChiCTR2000029308)的臨床試驗,正在進行靜脈內(nèi)瑞德西韋(Redesivier,NCT04257656,NCT04252664)治療新冠肺炎的隨機臨床試驗(RCT)。對于199例洛匹拉韋/利托那韋的RCT結果,曹彬團隊已經(jīng)向國家相關部門進行了全面匯報,并得到了高度評價。

所以,本研究為以后的研究提供了方向,對于抗病毒治療的方案、抗病毒治療的療程、抗病毒治療的合適時機等問題都給出了好的提示。這是本研究對中國的科學家、中國的臨床醫(yī)生,以及全球的科學家、全球的臨床醫(yī)生的啟示。
 
研究者也討論了本研究的不足之處。

首先,由于采用回顧性研究設計,并非所有患者都可以得到全部的檢驗結果,因此乳酸脫氫酶,IL-6和血清鐵蛋白等指標在預測院內(nèi)死亡中的作用可能被低估了。

其次,有些患者是在病情晚期被轉(zhuǎn)移到兩家醫(yī)院,由于目前缺乏有效的抗病毒藥物,對標準支持療法的依從性不足以及大劑量使用皮質(zhì)類固醇激素,也可能導致某些患者的臨床預后較差。

第三,估計的病毒排毒持續(xù)時間受限于呼吸道標本的采集頻率,缺乏定量的病毒RNA檢測以及咽拭子中新冠病毒RNA檢測的陽性率相對較低。

第四,本研究中患者28%的病死率并不反映出新冠肺炎的真實死亡率?!耙驗楫敃r武漢市所有的重癥和危重癥病人都集中在了這兩家醫(yī)院。所以,本研究中的研究隊列是一個重癥、危重癥病人的高度選擇性隊列,這些病人的病死率高是不奇怪的。另外,這個隊列還排除了正在住院的病人,只納入了在1月底有明確臨床結局的病人。本研究中定義的臨床結局是好轉(zhuǎn)出院或者死亡。事實上,這段時間還有很多病人在醫(yī)院,但并未納入在院病人?!辈鼙蛘f。

最后,作者們強調(diào),論文中的發(fā)現(xiàn)可能受樣本量的限制。但是,將1月31號之前兩家指定醫(yī)院的所有成年新冠肺炎患者納入分析,對于武漢市診斷和治療的病例有一定的代表性。

“本研究為以后的研究提供了方向,對于抗病毒治療的方案、抗病毒治療的療程、抗病毒治療的合適時機等問題都給出了好的提示。這是本研究對中國的科學家、中國的臨床醫(yī)生,以及全球的科學家、全球的臨床醫(yī)生的啟示?!辈鼙蛘f。
 
參考文獻

1. Fei Zhou et al. Clinicalcourse and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 inWuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 3.9. 2020. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3
2. Choi KW et al. Outcomes and prognostic factors in 267 patients with severeacute respiratory syndrome in Hong Kong. Ann Intern Med 2003; 139: 715–23.
3. Hong KH et al. Predictors ofmortality in Middle East respiratory syndrome (MERS). Thorax 2018; 73: 286–89.
4. 柳葉刀作者專訪 | COVID-19死亡病人的危險因素有哪些?2020年3月10日.https://mp.weixin.qq.com/s/grL0EDvNUA72VStOPu7fHA


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