深入解讀：抗擊變異的新冠病毒，有哪些藥可用？
撰文｜王俊（美國亞利桑那大學(xué)藥學(xué)院藥理及毒理系副教授）
責(zé)編｜邸利會(huì)
在筆者寫作的9月7日，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2，以下簡稱新冠病毒）造成的全球病例累計(jì)約2億1900萬，死亡人數(shù)已達(dá)455萬。從疫情開始，科研人員就在努力找尋治療新冠的藥物，不少臨床試驗(yàn)在世界各地展開，但很多候選藥物被證明沒有明顯效果。
2020年10月，美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了瑞德西韋（remdesivir）用于治療12歲及以上、體重至少40公斤的住院需要吸氧的新冠患者。這也是該機(jī)構(gòu)唯一完全批準(zhǔn)的治療新冠的小分子藥物。當(dāng)前，疫苗的接種正在展開，隨著越來越多的人接種了疫苗，新冠疫情應(yīng)該會(huì)得到很好的控制，但在這之前，還會(huì)不斷有新的病毒變異，有新的感染，新的死亡。研制能抗擊新冠病毒的有效藥物，依然十分重要。
那么，除了瑞德西韋，還有哪些抗擊新冠病毒的候選小分子藥物呢？藥物治療的前景是怎樣的呢？什么樣的抗病毒藥物可以對(duì)變異病毒例如delta株仍然有效呢？
在新冠爆發(fā)的初期，克力芝（Lopinavir/Ritonavir）、氯喹 （chloroquine）、羥氯喹（hydroxychloroquine）、伊維菌素（Ivermectin）、硝唑尼特（Nitazoxanide）被認(rèn)為是治療新冠的明星候選藥物。但經(jīng)過嚴(yán)格的臨床雙盲對(duì)照試驗(yàn)后卻表明，這些藥物對(duì)新冠患者的治療都沒有明顯的效果，因此美國國家衛(wèi)生研究院不建議在臨床上使用這些藥物對(duì)新冠患者進(jìn)行治療。
克力芝早在2003的非典臨床實(shí)驗(yàn)中顯示出一定的療效，但在嚴(yán)格的雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)中顯示對(duì)新冠治療并沒有顯著的效果。
從藥理的角度來講，克力芝是洛匹那韋（lopinavir）和利托那韋（ritonavir）的聯(lián)合用藥，其中洛匹那韋是有效成分，具有抑制病毒復(fù)制的作用；利托那韋起輔助作用，本身并沒有抗病毒活性，但是可以阻止洛匹那韋被降解，從而提高其體內(nèi)濃度。這兩個(gè)藥物對(duì)于新冠的主要水解酶都沒有抑制作用。洛匹那韋可以抑制新冠病毒在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制，但是其作用機(jī)理尚不清楚。
氯喹和羥氯喹在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中可以有效抑制新冠病毒的復(fù)制，但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，這種抑制效果只發(fā)生在某些特定的細(xì)胞系，而對(duì)在呼吸道表皮細(xì)胞系以及類似的細(xì)胞系沒有效果。
氯喹和羥氯喹主要是抑制胞內(nèi)體的酸化，從而間接抑制組織蛋白酶L。組織蛋白酶L對(duì)于冠狀病毒的刺突蛋白激活起到關(guān)鍵作用。但是在新冠病毒入侵呼吸道表皮細(xì)胞時(shí)刺突蛋白主要是通過TMPRSS2來激活，并不依賴于組織蛋白酶L，這也就解釋了氯喹和羥氯喹在臨床上為什么無效。
伊維菌素同樣在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中可以抑制新冠病毒的復(fù)制，但是其作用機(jī)理尚待研究。
硝唑尼特是一種抗原蟲藥物，同時(shí)也具有廣譜的抗病毒活性，在體外的病毒復(fù)制實(shí)驗(yàn)中對(duì)冠狀病毒和流感病毒有很好的抑制效果。但是，硝唑尼特對(duì)于冠狀病毒的體內(nèi)抗病毒活性還沒有在動(dòng)物模型上驗(yàn)證過，其具體作用機(jī)理也不清楚。
抗病毒藥物的研發(fā)手段跟其他藥物并無太大區(qū)別。主要手段有兩種：
一種是常規(guī)的從體外到體內(nèi)的研發(fā)過程，通常是基于靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)和高通量篩選；另一種是藥物再利用，俗稱 “老藥新用”。這兩種手段在新冠病毒藥物研發(fā)中都得到廣泛使用。
雖然 “老藥新用” 是確實(shí)可行的快速藥物研發(fā)手段，但并不代表一定可以達(dá)到 “彎道超車” 的效果。其中一個(gè)很大的原因是，篩選出來的藥物都不是針對(duì)新冠病毒研發(fā)的特效藥，所以其療效還有待優(yōu)化。
很多候選藥物上臨床的依據(jù)是，基于其在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中對(duì)新冠病毒的抑制作用，但是此類實(shí)驗(yàn)結(jié)果不足以推論在臨床上有效，主要原因有——
還有一些上臨床的藥物，例如阿比朵爾（Arbidol）和達(dá)菲（Tamiflu），也沒有足夠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明其對(duì)新冠病毒有效。
因此，大流行期間盲目地進(jìn)行臨床試驗(yàn)是對(duì)本來就有限的醫(yī)療資源極大的浪費(fèi)。對(duì)于作用機(jī)理不明確的候選抗病毒藥物的臨床試驗(yàn)尤其要謹(jǐn)慎。
從藥物研發(fā)的角度，對(duì)病毒復(fù)制任何步驟起到抑制作用的化合物，都可以作為候選的抗病毒藥物。
已有的抗病毒藥物主要分為兩類：一類直接作用于病毒蛋白，稱之為直接作用抗病毒藥物；另一種是作用于宿主的抗病毒藥物。病毒自身不能復(fù)制，需要入侵并且借助宿主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制，因此相關(guān)宿主蛋白也可以作為抗病毒藥物的靶點(diǎn)。
直接作用抗病毒藥物的優(yōu)點(diǎn)是活性高、毒副作用相對(duì)小，但往往面臨抗藥性的問題。作用于宿主的抗病毒藥物的優(yōu)點(diǎn)是廣譜的抗病毒活性以及耐藥屏障高，但最大的缺點(diǎn)是毒副作用。
目前上市的抗病毒藥物，絕大多數(shù)都是直接作用抗病毒藥物，作用于宿主的抗病毒藥物非常少，其中抗艾滋病藥物馬拉韋羅（maraviroc）是代表藥物。
新冠是急性病毒性感染，因此抗病毒藥物的最佳療效是在感染早期，在沒有轉(zhuǎn)化成重癥之前。在這個(gè)階段，病毒滴度在體內(nèi)不斷上升并達(dá)到最高值，在這期間使用抗病毒藥物的效果也就最顯著。
在癥狀演化到重癥晚期的階段，病毒滴度即使在沒有藥物干預(yù)的情況下，也是在不斷減少的，所以這一階段的主要治療手段，應(yīng)該以抑制過激的免疫反應(yīng)也就是炎癥風(fēng)暴為主，抗病毒藥物僅起到輔助作用。這類調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的藥物包括甾體類的地塞米松和激酶（kinase）的抑制劑巴瑞替尼（baricitinib）。
理想的抗病毒藥物，需要具備廣譜的抗病毒活性以及高的耐藥屏障。對(duì)于像新冠這樣的大流行病，口服的藥物也是必須的。
如果感染者在出現(xiàn)癥狀早期，能夠在不去醫(yī)院的情況下，接受口服的抗病毒藥物治療，這對(duì)于阻止轉(zhuǎn)重癥會(huì)起到很好的療效，也可以減少對(duì)醫(yī)療資源的依賴。需要指出的是，美國食品和藥品監(jiān)督管理局也批準(zhǔn)了幾類用于新冠治療的單克隆抗體藥物。這些單抗藥物的作用機(jī)理是阻止新冠病毒對(duì)細(xì)胞的入侵，但是由于抗體藥物是生物大分子需要注射使用，所以并不滿足口服的需求。
能夠滿足以上三點(diǎn)的抗病毒藥物靶點(diǎn)并不多，目前最有希望的是新冠病毒主要蛋白水解酶（Mpro）和RNA依賴性RNA聚合酶（RdRP）。這兩個(gè)病毒蛋白都是相對(duì)保守的，針對(duì)這兩個(gè)蛋白的抑制劑都具有廣譜的抗病毒活性, 對(duì)變異病毒也可能起到很好的抑制效果。
最早上市的瑞德西韋，屬于RNA依賴性RNA聚合酶的抑制劑，作用機(jī)理是模擬天然的核糖核酸，在被整合進(jìn)RNA鏈之后阻斷RNA鏈的繼續(xù)合成，讓RNA鏈的合成提前終止，或者讓RNA復(fù)制產(chǎn)生變異。但不利的一面是，瑞德西韋局限于注射使用。
類似機(jī)理的核苷、核苷酸類似物法匹拉韋（favipiravir）和利巴韋林（ribavirin），也可以在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中抑制新冠病毒的復(fù)制， 但是臨床試驗(yàn)表明，這兩個(gè)藥物對(duì)新冠治療并沒有療效，一個(gè)可能的原因是在常規(guī)給藥的情況下在體內(nèi)達(dá)不到抑制病毒的濃度。
另一個(gè)具有前景的RNA聚合酶抑制劑是莫納皮拉韋（molnupiravir，EIDD-2801/MK-4482）。目前多家研究機(jī)構(gòu)在臨床2期或3期進(jìn)行試驗(yàn)。Molnupiravir開始是針對(duì)流感進(jìn)行研發(fā)的抗病毒藥物，后續(xù)研究表明molnupiravir可以在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中和小鼠的感染實(shí)驗(yàn)中，有效的抑制新冠病毒的復(fù)制。它的優(yōu)點(diǎn)是可以口服，但一個(gè)潛在風(fēng)險(xiǎn)是可能導(dǎo)致宿主細(xì)胞產(chǎn)生變異，目前相關(guān)的研究還在繼續(xù)。
除了RNA聚合酶以外，另一個(gè)熱門靶點(diǎn)就是主要蛋白水解酶 （Mpro）。目前輝瑞有兩個(gè)主要蛋白水解酶（Mpro）的抑制劑在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，一個(gè)是注射型藥物PF-07304814, 另一個(gè)是口服型的PF-07321332。其中PF-0730481的研發(fā)始于2003年的非典，但因?yàn)榉堑洳]有演化成全球性的大流行，輝瑞終止了這項(xiàng)研究。而在新冠病毒暴發(fā)的初期，輝瑞重啟了這項(xiàng)研究，這樣也使得他們在激烈的競爭中處于領(lǐng)先地位。
由中國科學(xué)家團(tuán)隊(duì)研發(fā)的主要蛋白水解酶（Mpro）抑制劑DC402234，也在進(jìn)行相關(guān)的臨床試驗(yàn)。
由于新冠病毒屬于RNA病毒，雖然它的RNA依賴的RNA聚合酶具有一定的校對(duì)（proof reading）的功能，其在復(fù)制過程中仍然會(huì)產(chǎn)生變異，結(jié)果會(huì)導(dǎo)致抗藥性的產(chǎn)生。
從研究HIV和HCV抗病毒藥物的經(jīng)驗(yàn)來看，聯(lián)合用藥會(huì)是最終的解決方案，其原理是把具有不同作用機(jī)理的抗病毒藥物混合使用以達(dá)到高效的抗病毒效果，且延緩或者抑制抗藥性的產(chǎn)生。
從這個(gè)角度出發(fā)，目前僅有的一種抗病毒藥物瑞德西韋是不夠的，針對(duì)其他靶點(diǎn)的藥物研發(fā)也需要繼續(xù)跟進(jìn)，最終目標(biāo)是得到能夠抑制所有冠狀病毒的口服廣譜型抗病毒藥物。
制版編輯 | 盧卡斯
