深度 | 器官移植的前世今生
社論作者 | Dmitri Bezinover & Fuat Saner ● ● ● 器官移植（organ transplantation，OT）是現(xiàn)代醫(yī)學最成功的進展之一。對于患有終末期器官疾病的患者，器官移植是他們生存的唯一機會。早在開展第一例器官移植之前，人們就認識到器官移植的成功必須依靠多學科共同努力。器官移植的發(fā)展涉及一系列重大的醫(yī)學突破，對整個醫(yī)療保健領域產生了深遠的影響。但在近一個世紀器官移植的歷史中，麻醉科和重癥醫(yī)學科專家的貢獻很少被提及。
回首過去：突破連連
關于器官移植最早的描述可以追溯到古希臘、古羅馬、中國以及印度的神話故事，其中提及包括骨骼、皮膚、牙齒、四肢和心臟移植。十六世紀，意大利外科醫(yī)生Gasparo Tagliacozzi 使用皮膚移植進行整形重建。他首次描述了我們現(xiàn)在所了解的異體器官可能導致的免疫反應。直到十九世紀末，關于器官移植的研究記錄才開始趨于系統(tǒng)化和正規(guī)化。第一例移植動物模型（通常是狗）也是在這個時候建立的。
二十世紀初期，法國外科醫(yī)生Alexis Carrel（后來移居至美國）發(fā)明了一種新的血管吻合方法，并成功在狗身上完成了幾次腎臟移植手術，并著手嘗試離體器官冷保存。Alexis Carrel 醫(yī)生因其開創(chuàng)性的工作獲得了1912年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。
1933年，烏克蘭外科醫(yī)生U.U. Voronoy 在蘇聯(lián)開展了首例人對人腎臟移植手術。當時使用的腎臟是在供體死亡6小時后獲得的，供體和受體血型不匹配，因此盡管受體患者術后存活了2天，但移植腎并未產生過尿液。盡管外科手術進展飛速，但由于當時對免疫學方面的知識了解甚少，器官移植并不是很成功。
器官移植的下一個重大突破應當歸功于英國生物學家Peter Brian Medawar 爵士，他的專長是免疫學。第二次世界大戰(zhàn)期間，Medawar 爵士在格拉斯哥醫(yī)院燒傷科工作，研究了皮膚同種移植的相關問題。因在移植排斥和獲得性免疫耐受方面取得的成就，他被授予1960年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，被稱作“移植之父”。
1951-1952年間，Hume 等人在波士頓布萊根醫(yī)院做了9例腎臟移植手術。盡管使用可的松進行免疫抑制，但9例都發(fā)生了排斥反應。Thomas Murray 博士成功克服了這一問題，他在同卵雙胞胎中開展了第一例成功的腎移植手術?；颊咝g后存活了8年，并且移植腎功能正常。Murray 博士也因此獲得了1990年諾貝爾醫(yī)學獎。這一成功激發(fā)了器官移植領域研究人員和臨床醫(yī)生的極大熱情。
1963年，在做了大量的動物實驗后，James Hardy 博士在美國密西西比州杰克遜市開展了首例肺移植手術?；颊咝g后存活18天，且未觀察到排斥反應。接下來的10年中，全世界完成了一系列肺移植手術，但患者的術后結局均較差，主要與手術吻合部位的愈合問題有關。
Thomas Starzl 醫(yī)生于1963年首次嘗試肝移植，并于1967年在科羅拉多大學完成了首例成功的肝移植手術。一年后，Roy Calne 博士在英國做了歐洲首例肝移植手術。同樣在1967年，Christiaan Barnard 博士在南非開展了首例心臟移植手術?；颊?3歲，術后存活18天。在接下來的12個月中，全世界共完成了100多例心臟移植手術。不幸的是，患者移植術后總生存率很低，其主要原因是無法有效抑制免疫反應。
20世紀50年代，腎移植后首次嘗試依靠全身輻照進行免疫抑制，并取得了一定程度的成功。免疫抑制藥物的使用，從最初使用6-巰基嘌呤，到后來聯(lián)合使用硫唑嘌呤與類固醇，避免了輻照帶來的問題，顯著改善了患者的預后。環(huán)孢菌素的引入是移植患者的又一大福音。1967年環(huán)孢菌素的發(fā)現(xiàn)和1984年環(huán)孢菌素開始用于臨床，顯著提高了腎移植和肝移植患者的1年生存率（分別為95％和75％）?，F(xiàn)代免疫抑制劑（他克莫司、西羅莫司、麥考酚酸和依維莫司）改善了移植手術的結果，減少了不良免疫抑制反應。
器官移植發(fā)展的下一個重要里程碑是1984年美國器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡（UNOS）的建立。該組織負責協(xié)調管理美國所有的移植活動，具體工作包括維護全國各類器官移植的移植名單、數(shù)據(jù)收集、組織器官移植宣教活動等。歐洲和亞洲也有許多組織從事類似的工作。
盡管麻醉科和重癥醫(yī)學科專家對器官移植的發(fā)展做出了巨大貢獻，但他們似乎并未得到應有的認可。首批開展器官移植的外科醫(yī)生（Thomas Starzl，Ray Calne 和Russel Strong）的名字已被熟知，但卻很少有人知道Antonio Aldrete 博士，他不僅提出了麻醉后復蘇評分，發(fā)明了首個用于脊髓/硬膜外聯(lián)合麻醉的針頭，還參與了上文提到的首例肝移植手術的麻醉。Aldrete 博士共參與了180多例肝移植手術的麻醉工作，他通過出版物和講座的形式描述了自己的經(jīng)驗。Thomas Starzl 博士認為Aldrete 的貢獻對于移植手術的成功至關重要，但不幸的是，Aldrete 這個名字在器官移植的歷史中幾乎被遺忘。
1992年，在匹茲堡大學Yoogoo Kang 博士的領導下，多名麻醉師和重癥監(jiān)護專家建立了一個多學科組織，以滿足器官移植領域醫(yī)務人員的教育需求，提高移植受者的護理質量。前兩次會議分別于1984年和1986年在匹茲堡召開，主要圍繞術前護理。1990年國際肝移植圍手術期護理學會成立，隨后被更名為國際肝臟移植學會。在歐洲大約同一時間，John Farman 博士建立了歐洲肝臟重癥監(jiān)護組織。最近（2016年），我們還看到成立了移植麻醉促進協(xié)會（the Advancement of Transplant Anesthesia，SATA）。如今，麻醉科和重癥醫(yī)學科專家越來越多地在國家和國際移植協(xié)會中發(fā)揮領導作用。
麻醉與重癥醫(yī)學 器官移植中不可或缺的參與者
麻醉和重癥監(jiān)護領域的進展，主要圍繞術前評估和優(yōu)化、術中管理以及術后護理，對器官移植的成功意義重大，最重要的貢獻包括：
為罹患冠心?。–AD）、肝硬化、酒精性心肌病、門脈-肺動脈高壓、肝肺綜合征等其他合并癥的移植候選者制定評估和治療方案，并提出低鈉血癥的管理建議；
引入圍手術期超聲和術中TEE監(jiān)測
管理凝血功能異常，就血粘度檢測、成份輸血療法等方面給予建議
圍手術期血流不穩(wěn)定的評估與管理，包括再灌注綜合征和血管麻痹綜合征
免疫抑制患者感染的管理
盡管麻醉對于器官移植不可或缺，但國家級麻醉會議上仍很少將移植麻醉作為一個獨立的亞?？?。大部分主流麻醉期刊的情況也是如此。不過這種情況正在改變。
實體器官移植的麻醉和圍手術期處理（Anesthesia and Perioperative Care for Solid Organ Transplantation）是 BMC Anesthesiology 推出的新版塊，旨在為麻醉醫(yī)師和重癥監(jiān)護專家提供平臺來分享他們在器官移植領域的工作和研究。該版塊的編輯 Saner 博士和Bezinover 博士擁有多年的移植工作經(jīng)驗，是疑難危重患者圍手術期管理領域的專家，同時也是多個移植協(xié)會如ILTS，LICAGE和移植學會（TTS）的重要成員。
著眼當下：挑戰(zhàn)重重
器官移植領域仍存在許多挑戰(zhàn)，可以說是一片研究的沃土。各種器官移植當前面臨的最主要挑戰(zhàn)是器官供需嚴重失衡。克服這一問題的策略包括使用擴展標準供體、心臟死亡捐獻供體（donation after cardiac death, DCD）、使用機器灌注保存次等（或最初考慮放棄）的供體、活體供者移植和劈離式肝移植等。其他的挑戰(zhàn)還包括圍手術期患者管理、移植器官存活、免疫抑制方案優(yōu)化等，目前幾項相關的研究也正在開展中。除了這些，每種器官的移植也存在各自亟待解決的問題。
腎移植
就腎移植來說，主要研究方向是增加可用供體數(shù)量及提高術后生存，包括優(yōu)化供體器官體外灌注、為擴展標準供體制定方案，術前候選人評估、移植器官和患者的匹配、患者和供者的術前預處理（患者采用缺血預處理，供者采用亞低溫預處理）。為了緩解移植腎臟短缺的問題，UNOS最近推出了配對捐贈移植試點項目，旨在幫助那些已確定供者不匹配的患者找到匹配的供者并順利接受移植。
肝臟移植
目前已有以下幾種增加肝源數(shù)量的策略：活體供者移植（living donor liver transplantation，LDLT）、劈離式肝移植、使用擴展標準供體及心臟死亡捐獻供體進行移植。盡管肝臟的再生能力眾所周知，但與腎移植相比，活體肝移植要復雜得多，而且捐贈者也可能面臨更大的風險。如今，多個國家已經(jīng)建立了專門的LDLT項目，其中韓國、土耳其、日本和美國成為該領域的領跑者。
劈離式肝移植也提供了將一個供肝移植給兩個不同受體的可能性。不幸的是，由于移植肝體積較正常肝移植偏小，使這種方法受到一定限制，只能用于兒童或體型較小的成年人。
其他提高供肝可用性的方法還包括使用擴展標準供體、心臟死亡捐獻供體或原先考慮無法使用的供體進行移植。由于這類器官的質量不如傳統(tǒng)腦死亡患者捐贈的器官，因此這些器官在移植手術中使用的比例較低。使用心臟死亡捐獻供體進行移植主要存在以下兩個問題：1）移植器官的原發(fā)性無功能；2）長時間熱缺血造成的肝內膽管狹窄（缺血性膽管病的結果），這一點在心臟死亡捐獻供體中很難避免。盡管如此，這類移植物在移植手術中的使用正在日益增加。已有研究證實，在移植器官保存期間使用機器灌注（正?；虻蜏兀?/span>可顯著提高器官質量，從而使移植手術獲得成功。
肝臟替代治療也是一個重要的研究領域。正在研究的一些人工系統(tǒng)或生物人工系統(tǒng)可作為移植的過渡。肝細胞移植也顯示出一定的應用前景。目前，這些方法的療效有限，尚處于研究階段。生物工程肝臟是更加超前的概念，目前正在如火如荼地加緊開發(fā)中。
胰腺移植
1966年，明尼蘇達大學的Richard Lillehei 博士和William 博士完成了首例胰腎聯(lián)合移植。兩年后，即1968年，他們又完成了首例單獨的胰腺移植。由于糖尿病腎病的發(fā)病率居高不下，胰腎聯(lián)合移植手術在今天非常普遍。孤立胰島移植開展得也越來越多，許多研究正在進行。
腸道移植
首次嘗試腸道移植是在二十世紀六十年代，最初的嘗試并未獲得成功，大部分患者移植后出現(xiàn)了排斥反應、感染及手術并發(fā)癥。環(huán)孢素（和后來的他克莫司）的引入才使得腸道移植成為可能。1988年，德國的E. Deltz 博士完成了首例成功的腸道移植手術。腸道移植可以單獨進行，也可在多器官手術中進行。盡管術后生存顯著提高，但排斥反應和巨細胞病毒感染仍然是不可忽視的重要問題。對現(xiàn)有免疫抑制方案的完善和新藥研發(fā)是目前該領域的研究重點。
心肺移植
美國于1933年開始使用心臟死亡捐獻供體進行心肺移植。盡管已有使用心臟死亡捐獻供體進行移植的成功案例，但使用這類質量較低的移植器官的風險非常高。已有研究證明在器官保存期間持續(xù)進行灌注（常溫或低溫）是有益的。
目前用于增加心臟移植供體的其他方法還包括使用有輕度冠心病（CAD）的心臟或使用移植過的心臟等。
心肺移植領域其他正在研究的方面包括預防和控制慢性排斥反應、預防術后感染和惡性腫瘤、改善術后結局、改進手術技術、供體器官復蘇評估。
放眼將來：未來可期
異種移植并非新的概念，如今其再次吸引了科研人員的興趣——異種移植或能解決與器官儲備相關的諸多問題。二十世紀九十年代初期，Thomas Starzl 博士開展了2例狒狒-人肝臟移植。目前異種移植尚處于研究階段，仍有諸多未解決的生理學、微生物學和免疫學方面的問題。
近年來，面部、子宮及肢體移植已取得了一些成功，未來有可能會在臨床上進一步推廣。當然，我們必須對這些患者的長期結局進行評估。
論文信息
BMC Anesthesiology
doi:10.1186/s12871-019-0704-z
