我們應(yīng)該用豬來培養(yǎng)人的器官嗎？
圖片來自unplush.com
幾年前，日本生物學(xué)家小林俊寬和中內(nèi)啟光發(fā)現(xiàn)了一種讓干細(xì)胞言聽計從的方法。他們的想法是在宿主動物中為所需要的器官創(chuàng)造一個“龕位”（niche）（譯者注：此處的“龕位”的英文單詞與本書前文中“生態(tài)位”的英文單詞同為“niche”，兩者的意義也較為近似，但生態(tài)學(xué)和發(fā)育生物學(xué)中慣常的譯法分別是“生態(tài)位”和“龕位”。）對胚胎進(jìn)行改造，使之失去形成這種器官的能力，從而在這種器官原本的位置上留出一個空間。
這一想法源自20世紀(jì)90年代早期的一項(xiàng)研究，在這項(xiàng)研究中，研究人員以一種特殊的小鼠為研究動物，這種小鼠缺失了一個關(guān)鍵的基因，因而無法產(chǎn)生免疫系統(tǒng)的白細(xì)胞。當(dāng)科學(xué)家把取自正常小鼠，含有這個基因的胚胎干細(xì)胞注射入缺失這個基因的小鼠胚胎后，他們發(fā)現(xiàn)這些胚胎發(fā)育成的小鼠能夠產(chǎn)生白細(xì)胞。
這表明宿主的胚胎非?！白阒嵌嘀\”。上述被注射進(jìn)胚胎的干細(xì)胞最初并沒有特定的命運(yùn)：它們可以發(fā)育成任何類型的組織。但隨著胚胎的發(fā)育，胚胎中原有的細(xì)胞似乎在說：“是時候產(chǎn)生免疫細(xì)胞了，等等，我們沒有產(chǎn)生白細(xì)胞的基因。啊，看，這些‘外來戶’有。干脆讓它們承擔(dān)這個任務(wù)吧！”
當(dāng)然，細(xì)胞并沒有這么通人性。但有時候，如果不用這種擬人化的表達(dá)方式，就很難把其中的原理講得淺顯易懂，因?yàn)榧?xì)胞的應(yīng)答方式中似乎蘊(yùn)含著一種遠(yuǎn)見卓識、聰明才智以及團(tuán)隊(duì)協(xié)作能力。“似乎”這個詞中蘊(yùn)含著一種張力，影響著我們看待生命中細(xì)胞和組織的身份以及自主性的方式。
更關(guān)鍵的是，生長中的生物體確實(shí)會利用來自另一生物體的合適細(xì)胞，去主動填補(bǔ)一個空白的“組織龕位”（tissueniche）。2010年，在劍橋大學(xué)格登研究所工作的小林俊寬發(fā)現(xiàn)，人為地創(chuàng)造一個龕位能夠誘發(fā)這個過程。他和同事首先在小鼠囊胚中敲除了（在遺傳學(xué)領(lǐng)域，敲除一個基因是指采用某種方式使這個基因失去活性。）一個對胰腺發(fā)育至關(guān)重要的基因，然后向這些胚胎中加入了一些取自另一只小鼠，上述基因仍然正常的細(xì)胞。不出意外，這些胚胎發(fā)育成了有胰腺的小鼠。兩年后，小林俊寬和中內(nèi)啟光證明同樣的方法也能用于制造腎臟。
跨物種地應(yīng)用這種方法所面臨的挑戰(zhàn)似乎要高出一個數(shù)量級。小林俊寬和中內(nèi)啟光首次“打破物種界限”是借助小鼠和大鼠完成的：他們在缺乏胰腺形成基因的小鼠體內(nèi)讓大鼠的胚胎干細(xì)胞發(fā)育成了胰腺，也在缺乏胰腺形成基因的大鼠體內(nèi)讓小鼠的胚胎干細(xì)胞發(fā)育成了胰腺。換句話說，由此產(chǎn)生的嵌合體老鼠的胰腺完全是由另一個物種的細(xì)胞構(gòu)成的。（請注意，研究人員此前就曾用取自一個小鼠胚胎的胚胎干細(xì)胞在另一個小鼠胚胎中發(fā)育出了胰腺，這些小鼠也是嵌合體，但不是跨物種嵌合體。這種嵌合體小鼠最早是在 20世紀(jì)60年代由體外受精技術(shù)的先驅(qū)羅伯特·愛德華茲等人通過讓胚胎在囊胚期之前融合而制造出來的。）
使用這些小鼠—大鼠嵌合體開展的實(shí)驗(yàn)揭示了一些令我嘖嘖稱奇的現(xiàn)象。在大鼠的多能干細(xì)胞被植入小鼠的胚胎后，這些干細(xì)胞會形成小鼠膽囊的一部分。但大鼠是沒有膽囊的！大鼠的細(xì)胞怎么能形成大鼠自己都沒有的器官呢？
顯然，如果條件允許，大鼠細(xì)胞擁有形成膽囊組織的能力，小鼠胚胎中“是時候長出膽囊了”的信號解鎖了這種能力。這種能力不是憑空而來的：大鼠和小鼠在進(jìn)化上的共同祖先確實(shí)都有膽囊，但大鼠的膽囊在進(jìn)化過程中消失了。然而大鼠的細(xì)胞仍然把膽囊的發(fā)育指令“銘記在心”，就像保存它們進(jìn)化歷史的記憶一樣。那么，人類的細(xì)胞是否有潛力發(fā)育成人類沒有的身體器官（來自我們進(jìn)化上的祖先發(fā)育過程的記憶）呢？
小林俊寬等人的研究表明，通過跨物種嵌合體來培養(yǎng)器官在嚙齒類動物上是可以實(shí)現(xiàn)的。那么人和豬呢？這就沒那么簡單了。一方面，實(shí)驗(yàn)的時間會更長，因?yàn)樨i的妊娠期為3個月，而小鼠的妊娠期只有3周。另一方面，人類和豬在進(jìn)化上的親緣關(guān)系比小鼠和大鼠的親緣關(guān)系要遠(yuǎn)得多。
要在豬體內(nèi)制造人的器官，第一步是證明可以在豬體內(nèi)制造出器官的龕位。2013年，小林俊寬和中內(nèi)啟光的研究發(fā)現(xiàn)，在移植了另一頭豬的胚胎干細(xì)胞后，缺乏胰腺發(fā)育關(guān)鍵基因的豬胚胎確實(shí)可以長出胰腺。這樣產(chǎn)生的公豬甚至可以作為精子的來源，借助體外受精技術(shù)產(chǎn)生更多的“無胰腺”豬，這些豬帶有現(xiàn)成的龕位，可供胰腺生長。
但人的干細(xì)胞能填補(bǔ)這種龕位嗎？
一項(xiàng)耗時4年的研究搞清楚了這個問題。2017年，美國加州索爾克研究所（SalkInstitute）的生物學(xué)家胡安·卡洛斯·伊茲皮蘇阿·貝爾蒙特（JuanCarlosIzpisúaBelmonte）和同事報道稱，他們制造出了含有人類細(xì)胞的豬胚胎。這些研究人員把人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞導(dǎo)入囊胚期的豬胚胎，然后讓這些胚胎最多發(fā)育了4周。（研究人員不允許這些胚胎進(jìn)一步發(fā)育，以免長有人類組織的豬引發(fā)倫理爭議。）（這種在備有龕位的動物胚胎中培養(yǎng)人類干細(xì)胞的方法此前已有先例。例如，2016年，魯?shù)婪颉ひ崾≧udolfJaenisch）等科學(xué)家先把人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞或者胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)成“神經(jīng)嵴”（neuralcrest）細(xì)胞，然后把這些細(xì)胞植入小鼠胚胎中。使用這種方法，他們制造出了嵌合體的白化小鼠。神經(jīng)嵴細(xì)胞是多種成體細(xì)胞的前體細(xì)胞，其中一種成體細(xì)胞是黑色素細(xì)胞。這種細(xì)胞能產(chǎn)生黑色素，從而導(dǎo)致頭發(fā)著色。植入小鼠胚胎的人類細(xì)胞在發(fā)育的小鼠體內(nèi)存活了下來。由于具有人類的組織，這些小鼠一出生就帶有一片片黑色的毛發(fā)。）
盡管這些人類細(xì)胞在豬體內(nèi)的存活率相當(dāng)?shù)停杂幸恍┘?xì)胞存活了下來，并發(fā)育成肌肉以及一些器官的前體細(xì)胞。這個研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞也能在牛胚胎中存活，但存活率同樣不高。
這些研究結(jié)果距離證明人類器官能在豬體內(nèi)生長還有一段距離。但鑒于目前的進(jìn)展，我相信這在理論上是可以實(shí)現(xiàn)的。但我們應(yīng)該用豬來培養(yǎng)人的器官嗎？
伊茲皮蘇阿·貝爾蒙特的團(tuán)隊(duì)無法獲得美國聯(lián)邦政府的資助來開展這些研究工作，因?yàn)槊绹鴩⑿l(wèi)生研究院在2015年暫停了對這類研究的支持。在相關(guān)倫理問題得到審慎考慮前，美國聯(lián)邦政府將不會再資助這些研究。盡管在聽取過各方的意見后，國立衛(wèi)生研究院承諾在2016年重新考慮該決定，但在撰寫本書時該禁令仍然有效。不過，考慮到白宮目前在任者（在作者寫作本書時，在任的美國總統(tǒng)是唐納德·特朗普。）的特點(diǎn)，很難預(yù)測接下來會發(fā)生什么。
對于上述決定，沒有人比中內(nèi)啟光更沮喪了。他已于2014年從東京大學(xué)遷至美國加州的斯坦福大學(xué)工作，以規(guī)避日本禁止將人多能干細(xì)胞植入非人類胚胎研究的法規(guī)。這些禁令讓像中內(nèi)啟光這樣的研究者垂頭喪氣，因?yàn)樗麄兩钚胚@項(xiàng)技術(shù)能夠投入使用。中內(nèi)啟光說：“在動物體內(nèi)生長的人類器官可以改變成千上萬器官衰竭患者的生活，我真搞不懂為什么總是有阻力?！?/span>
但這種技術(shù)遭遇阻力并不令人感到意外。嵌合體生物似乎擾亂了自然的秩序。畢竟，它們帶有一絲神秘性：在古希臘神話中，奇美拉是一種能噴火的怪獸，是不祥之兆。在詞源學(xué)意義上，嵌合體是個“怪物”：它在本質(zhì)上是一個代表沖突的符號。中世紀(jì)和啟蒙運(yùn)動時期的文獻(xiàn)中描述的生物畸形現(xiàn)象，包括畸形的人類嬰兒，延續(xù)了奇美拉作為不祥之兆的角色：它們不僅是異?，F(xiàn)象，而且是一種征兆。這些事物警告我們要小心謹(jǐn)慎。
現(xiàn)代技術(shù)造就的嵌合體生物不僅讓人想起這些帶有神話色彩的起源，它們也是這些神話中的“怪物”的生動體現(xiàn)。事實(shí)上，嵌合體確實(shí)是不同物種的組織混合而成的。在2015年宣布暫停資助此類研究后，美國國立衛(wèi)生研究院征集了公眾的意見。在數(shù)千名發(fā)表意見的民眾中，大多數(shù)人都反對嵌合體的相關(guān)研究。
公眾的這些疑慮不是無理取鬧，他們持反對態(tài)度并不是因?yàn)闊o知、欠缺思考或者排斥技術(shù)變革。（至少不完全是。許多人錯誤地認(rèn)為，制造嵌合體必然會使用人類胚胎。）出于人類的本能，我們對“自然秩序”改變程度的接受度是有限的，因此難于全盤接受嵌合體引發(fā)的巨大改變。
這并不是說我們必須屈從于這種判斷。就我個人而言，我認(rèn)為不應(yīng)該禁止嵌合體生物在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，但我無法給出任何哲思性的分析來支持我的這種觀點(diǎn)。對于豬被當(dāng)作人體器官的載體，在死期到來時被屠宰和肢解的圖景，我心里也感到不好受。但我意識到，對于一個吃培根或者其他豬肉制品的人來說，反對用豬來制造人類器官是不符合邏輯的，因?yàn)槌藵M足我們的口腹之欲外，宰殺豬來制作培根和其他豬肉制品別無他用。
但如果只是一頭長著人類肝臟的豬，我并不覺得這是什么非自然或不恰當(dāng)?shù)氖虑?。動物軀體與人類臟器的結(jié)合與我們的經(jīng)驗(yàn)背道而馳，很容易產(chǎn)生令人忐忑不安的聯(lián)想。然而，我們的本能反應(yīng)是建立在一種錯覺之上的，我們錯誤地認(rèn)為人體是一個不可侵犯的整體，一個定義明確、具有生物學(xué)同源性的實(shí)體。一旦我們認(rèn)識到人體是共同進(jìn)化、共同發(fā)展的細(xì)胞群落，那么人― 豬嵌合體似乎就并不比共生細(xì)菌遍布我們的腸道更怪異和惡心了。問題的關(guān)鍵是，嵌合體生物中的細(xì)胞能和諧共處嗎？
在我看來，嵌合體生物相關(guān)的真正問題不是做什么，而是怎么做和為什么做。在這個話題上，技術(shù)的正當(dāng)性并不意味著目的也是正當(dāng)?shù)?。恰恰相反，要駕馭細(xì)胞生物技術(shù)當(dāng)下驚人，有時甚至是可怕的能力，我們應(yīng)該警惕絕對化地劃分正確與謬誤，以及自然與非自然。我們應(yīng)該問的問題是：我們做出的選擇會給個人和社會帶來多大的益處？為了挽救人的生命而忽視動物福利是不道德的，但以讓一些群體“感到不舒服”為由拒絕減輕人的病痛也是如此。
人體是一個細(xì)胞群落，但這個群落演化出了單一身份感（unique identity）和道德主體感（moral agency），這是我們所面臨的問題。要讓這兩者統(tǒng)合起來并不容易，我們最明智也最人道的做法是不拒斥兩者中的任何一方。
即使是那些急于看到這項(xiàng)技術(shù)向前發(fā)展的研究人員也認(rèn)識到， 不能無限制地應(yīng)用嵌合體創(chuàng)造技術(shù)，至少在沒有經(jīng)過非常慎重的倫理考慮之前是這樣。小林俊寬和中內(nèi)啟光提出了一些應(yīng)該加以限制的領(lǐng)域，他們列出的清單令人大開眼界。小林俊寬和中內(nèi)啟光認(rèn)為，在涉足如下領(lǐng)域前應(yīng)當(dāng)三思：
通過植入人源的細(xì)胞來對動物大腦進(jìn)行廣泛的改造。這能改變動物的認(rèn)知能力，產(chǎn)生接近人類的“意識”或“感覺”，也可能導(dǎo)致動物出現(xiàn)“像人一樣”的行為能力。
讓人類的前體細(xì)胞在動物體內(nèi)發(fā)育成有功能的人類配子（卵子或精子）。在這種情況下，人類（或人源的）配子和動物配子間可能發(fā)生精卵結(jié)合。
可能使動物擁有與人類相似外觀（比如皮膚類型、肢體，或者面部結(jié)構(gòu)）或特征（比如能說話）的細(xì)胞或者基因修飾。
我們早已見識過上述三種情況的后果，它們是傳奇與小說中的圖景、愿景與夢魘：第一種情況將把我們帶到莫洛博士的小島；第二種情況像極了希臘神話中米諾斯國王的妻子帕西菲的故事，在海神波塞冬的詛咒下，她與一頭公牛交配，生出了半人半牛的怪獸彌諾陶洛斯；第三種情況則類似希臘神話中半人半馬的怪物。
在一篇題為《重溫伊卡洛斯的飛行》的論文中，小林俊寬和中內(nèi)啟光提出了這一系列可能性，因?yàn)樗麄冋J(rèn)為，伊卡洛斯為自己設(shè)計和制作翅膀“以實(shí)現(xiàn)翱翔于藍(lán)天的雄心”，是在通過把另一物種身體有用的部分附加到自己的身體上，從而把自己變成“嵌合體”。
我想他們事實(shí)上并不了解這則神話，因?yàn)槌岚蚱鋵?shí)是伊卡洛斯的父親代達(dá)羅斯做的，而且制作翅膀并不只是為了能夠飛翔，而是為了逃離克里特島上米諾斯國王的監(jiān)禁。代達(dá)羅斯此前被暴怒的米諾斯國王囚禁了起來，因?yàn)樗炝艘活^木牛，被波塞冬詛咒的帕西菲躲在木牛里與公牛完成了交合。
這一領(lǐng)域的研究人員可能發(fā)現(xiàn)，自己的工作越來越多地與神話聯(lián)系到了一起，并被拿來與神話中的情節(jié)對比。因此，明智的做法也許是，閱讀清單中不僅包括《細(xì)胞》（Cell）、《自然》和《科學(xué)》這樣的學(xué)術(shù)雜志，還包括荷馬和羅伯特·格雷夫斯（Robert Graves）（羅伯特·格雷夫斯（1895—1985），英國學(xué)者、詩人、小說家，專事古希臘和羅馬研究，代表作包括《我，克勞迪亞斯》《耶穌王》《向一切道別》等。）等人的著作。
有必要說明一下，小林俊寬和中內(nèi)啟光在這個清單下面做了補(bǔ)充說明，他們堅信這些結(jié)果都不會成為現(xiàn)實(shí)。他們認(rèn)為，似乎存在一些障礙，這些障礙將限制供體的細(xì)胞、組織和身體器官在跨物種的“異種移植”（xenotransplantation）實(shí)驗(yàn)中發(fā)揮如此巨大的作用。他們還認(rèn)為，通過采取各種措施，我們可以確保移植的供體組織不會意外地盤踞身體的其他部位。
也許如此吧。但并不是所有人都覺得對未來的可能性（更不用說被允許的范圍了）可以做如此斬釘截鐵的判斷。以2013年的一項(xiàng)研究為例，在這項(xiàng)研究中，研究者把人腦中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的前體細(xì)胞移植入了新生小鼠的大腦中。當(dāng)這些小鼠長大成熟后，它們表現(xiàn)出了更強(qiáng)的學(xué)習(xí)和記憶能力（例如在探索迷宮方面）。
這并不意味著這些小鼠獲得了更類似于人類的認(rèn)知能力。這些研究人員認(rèn)為，人類的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞更復(fù)雜，能力也更強(qiáng)，這激發(fā)了小鼠大腦網(wǎng)絡(luò)中神經(jīng)元的信息處理過程。事實(shí)上，我們并不知道小鼠大腦中發(fā)生了什么樣的變化，使它們的學(xué)習(xí)和記憶能力變強(qiáng)了。但確實(shí)可以說，人類的腦細(xì)胞使小鼠變得更聰明了。
我曾親耳聽到一些研究大腦類器官的專家一本正經(jīng)地談?wù)撘环N可能（但肯定不可?。?/span>的情境：用人類的神經(jīng)元在豬的體內(nèi)制造大腦，一個尺寸正常，有血管系統(tǒng)的人類大腦，就像武部貴則在小鼠身上培養(yǎng)肝芽一樣。有必要再次強(qiáng)調(diào)，請僅僅把這看作一個思想實(shí)驗(yàn)。那么，我們對此該做何感想呢？一只具有人類特點(diǎn)的豬又會做何感想呢？
我不是在提出這樣一種研究建議，如果真有人提出這樣瘋狂的建議的話，這樣的建議應(yīng)該被斬釘截鐵地否決掉。我想表達(dá)的是，生物技術(shù)的進(jìn)步正在如何擊碎既往的必然性并創(chuàng)造嶄新的可能性。此外，技術(shù)的進(jìn)步也在向我們拋出一些極具挑戰(zhàn)性的問題，比如，我們應(yīng)該把不能逾越的紅線畫在哪里？為什么要畫紅線？如何畫紅線？
文末福利
作者：[英] 菲利普·鮑爾
譯者：李可 王雅婷
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