心臟既然能長出來，就一定能被造出來 | 人工心臟背后的故事
心臟是人體最為重要的器官之一，對(duì)于心臟疾病，醫(yī)生從最初的束手無策到逐漸的修復(fù)治療，再到顛覆性的移植植入……這是一段跌宕起伏、激動(dòng)人心的故事，牽涉其中的醫(yī)生和科學(xué)家們經(jīng)歷了怎樣的知識(shí)儲(chǔ)備、心理斗爭，以及跟死神的接力賽跑？人類的歷史上有許多可能和必然，前人在十字路口做出了怎樣的抉擇，又都是什么樣的結(jié)局……
撰文 | 李清晨
責(zé)編 | 劉睿
心臟遭遇外傷可以縫合修補(bǔ)，心臟生而畸形可以矯正重建，傳導(dǎo)通路出故障了可以使用心臟起搏器，冠狀動(dòng)脈狹窄了可以搭橋、支架，瓣膜失去功能了可以進(jìn)行瓣膜修復(fù)和置換，即便整個(gè)心臟徹底無從挽救了，還可以進(jìn)行心臟移植……心臟外科似乎已經(jīng)發(fā)展到了非常任性乃至肆無忌憚的地步，那么，這個(gè)領(lǐng)域的挑戰(zhàn)已經(jīng)到盡頭了嗎？
遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有。
01
人工心臟的設(shè)想
威廉?約翰?科爾夫與他的人工心臟（圖源：猶他大學(xué)官網(wǎng)）
理論上心臟移植似乎給終末期的心臟病人提供了一個(gè)一勞永逸的解決辦法，但在現(xiàn)實(shí)世界里，所有的資源都是匱乏的，尤其是像人類心臟這么寶貴的資源，相較不斷增多的心衰病人，顯然是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，面對(duì)死神的從容收割，面對(duì)心臟移植的杯水車薪之困，人工心臟的想法自然會(huì)浮現(xiàn)并引起醫(yī)學(xué)界有識(shí)之士的重視。
這一設(shè)想的思路是，用在解剖學(xué)上和生理學(xué)上能完全代替自然心臟的機(jī)械裝置，來幫助這些病人度過等待供體的時(shí)間，甚至干脆將其永久地植入人體代行心臟功能。體外循環(huán)技術(shù)的從無到有，掃清了人工心臟這一設(shè)想的理論障礙，既然心臟是一個(gè)保障血液單向流動(dòng)的肌肉泵，又有什么理由來懷疑人工心臟的可行性呢？不過，心臟畢竟是個(gè)極為復(fù)雜的器官，自然界花了千百萬年才使心臟達(dá)到最佳狀態(tài)，對(duì)人類而言，設(shè)計(jì)一個(gè)人工心臟，需要克服的技術(shù)難點(diǎn)多得超乎想象。整個(gè)過程乃是科學(xué)技術(shù)、生物工程方面的極大挑戰(zhàn)，不可能僅靠個(gè)別人的努力，就使這一設(shè)想輕而易舉地走向現(xiàn)實(shí)。大量科學(xué)家、醫(yī)生、工程師都曾為此付出過長期艱辛的努力。
1979年，中國的體外循環(huán)先驅(qū)葉椿秀訪美，在美國的猶他大學(xué)實(shí)驗(yàn)室中，威廉?約翰?科爾夫（Willem Johan Kolff，1911—2009）知道葉椿秀曾在非常艱苦甚至是基本封閉的環(huán)境下研究人工輔助循環(huán)，也許是出于鼓勵(lì)，他從褲袋里拿出一把極為普通、木工所用的瑞士軍刀，在葉椿秀眼前晃了晃，一字一句地說：“我就是用這把刀制作第一個(gè)人工心臟的?！?br style="box-sizing: border-box;"/>
科爾夫居然如此輕描淡寫地講述研制人工心臟的過程。不過，他更著名的一句話是：“心臟既然能長出來，就一定能被造出來?！焙靡粋€(gè)舉重若輕。
那么人工心臟究竟是怎樣被研制出來的呢？一切都要從科爾夫的經(jīng)歷談起。
02
人工器官之父——科爾夫
對(duì)于公眾來說，人工心臟可能還是個(gè)比較陌生的概念，不過提到人工腎，也即人工血液透析裝置，恐怕不知道的人就少之又少了。從某種意義上來說，這兩項(xiàng)發(fā)明皆出自科爾夫之手，科爾夫的一生就是一個(gè)神話傳奇。
生命，是整個(gè)宇宙中最為神奇的造物，生命存續(xù)的每一分鐘都無比珍貴，在自然狀態(tài)下，很多疾病都可以輕而易舉地奪人性命，重要器官的衰竭一度被視為不治之癥。有這樣一個(gè)人，他在童年目睹了很多病人的死亡，于是幻想長大后能發(fā)明一種機(jī)器阻止人的死亡，這樣的念頭可能在很多人第一次失去至親時(shí)都會(huì)在頭腦中閃過，但他居然把這一幻想變成了現(xiàn)實(shí)，他就是科爾夫。
1911年2月14日，科爾夫出生于荷蘭萊頓，家族是古代荷蘭的名門望族。他的父親雅各布原是一名全科醫(yī)生，1916年成為結(jié)核病療養(yǎng)院的主任?？茽柗蛏倌陼r(shí)有感于父親救治病人的艱難，也想學(xué)醫(yī)助父親一臂之力。在一次采訪中他回憶說：“后來，我學(xué)醫(yī)、制造醫(yī)學(xué)儀器的目的就是要阻止人們的死亡?！?930年，科爾夫進(jìn)入萊頓大學(xué)學(xué)醫(yī)。
萊頓大學(xué)是荷蘭王國歷史最悠久的高等學(xué)府，也是最具聲望的歐洲大學(xué)之一，科爾夫在醫(yī)學(xué)院的8年里得到了許多名師的指點(diǎn)。1938年他在格羅寧根大學(xué)附屬醫(yī)院找到了一份工作，在倫納德·波拉克·丹尼爾斯（Leonard Polak Daniels）手下做住院醫(yī)生，丹尼爾斯是當(dāng)時(shí)西歐著名的醫(yī)生，非常善于激發(fā)住院醫(yī)生的天賦、鼓勵(lì)他們以非常規(guī)手段解決醫(yī)療問題，這樣的言傳身教對(duì)科爾夫影響巨大。如果說科爾夫日后的巨大成就是一顆參天大樹的話，那么也許在此時(shí)，那顆種子就已種下。
威廉?約翰?科爾夫（圖源：猶他大學(xué)官網(wǎng)）
03
科爾夫與人工腎
1938年10月，科爾夫眼睜睜看著一位叫簡·布魯寧（Jan Bruning）的年輕病人在掙扎痛苦中死去，卻和他悲傷的父母一樣無計(jì)可施，這讓科爾夫無比沮喪，明明只要每天在他的血液里清除20克的尿素他就能活下來，為什么我們做不到？科爾夫想，如果能找到一種方法，可以清除患者血液中積聚的有毒廢物，就可以暫時(shí)維持他的生命，直到腎功能恢復(fù)正常。這跟1930年馬薩諸塞州的不眠之夜對(duì)吉本發(fā)明人工心肺機(jī)的啟示多么地相像！
簡·布魯寧死后幾天，科爾夫一頭扎進(jìn)有關(guān)腎衰竭的文獻(xiàn)中，在導(dǎo)師丹尼爾斯教授的支持下，他與格羅寧根大學(xué)生物化學(xué)教授羅伯特·布林克曼（Robert Brinkman）博士合作，共同研制腎透析裝置來凈化血液，以延長腎衰竭患者的生命。
不過，這項(xiàng)研究從一開始就讓科爾夫承受了巨大的壓力，當(dāng)?shù)氐尼t(yī)生同行對(duì)這一研究充滿了懷疑、蔑視和憤怒。這些庸碌之輩無法想象，科爾夫這般年輕的醫(yī)生竟然會(huì)實(shí)現(xiàn)這一醫(yī)學(xué)奇跡，畢竟，就連歐洲和美國頂尖的醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)也沒能發(fā)明出血液透析裝置呢！
最初，科爾夫設(shè)計(jì)了一個(gè)實(shí)驗(yàn)：在腸衣中灌滿血液，排出空氣，添加腎臟的代謝廢物——尿素，然后在鹽水槽里快速地?fù)u晃腸衣。由于腸衣的半透膜性質(zhì)，尿素這樣的小分子可以穿過細(xì)胞膜，而較大的血液分子無法通過。5分鐘后，所有的尿素都轉(zhuǎn)移到了鹽水中。很難相信，這便是人工腎的最早雛形。
到1939年，科爾夫和布林克曼設(shè)計(jì)制造了幾種類型的人工腎臟，它們?cè)趯?shí)驗(yàn)室中運(yùn)行良好，但還不適合給病人使用。
1940年5月10日，荷蘭遭到納粹德國的侵犯，科爾夫的研究受到了嚴(yán)重的干擾。作為一名愛國者，科爾夫不愿與德國人合作，不得不轉(zhuǎn)移到海牙一家醫(yī)院工作，在艱苦而簡陋的環(huán)境下繼續(xù)人工腎的研究。戰(zhàn)爭期間，研究幾度中斷，因?yàn)樗瑫r(shí)也在為荷蘭抵抗組織工作，并利用醫(yī)生身份為部分猶太人提供庇護(hù)。在這期間，科爾夫斷斷續(xù)續(xù)治療了16位腎衰的病人，由于早期版本的人工腎性能尚不可靠，空氣栓塞、腸衣破裂漏血等問題還時(shí)有發(fā)生，這16位病人都沒能活下來。
04
輝煌的起點(diǎn)
1945年9月，一位名叫索非亞·沙夫施塔特（Sofia Schafstadt）的67歲病人，因病情嚴(yán)重，當(dāng)時(shí)所有的措施都已回天乏力，她出現(xiàn)腎衰和敗血癥并陷入昏迷，醫(yī)生判斷她也許只有幾個(gè)小時(shí)的生命了。
索非亞的家人抱著最后一線希望找到科爾夫，同意科爾夫使用這個(gè)還不穩(wěn)定的人工腎。此時(shí)，科爾夫第十六連敗剛剛過去14個(gè)月。
整個(gè)透析過程，科爾夫幾乎寸步不離，經(jīng)過一整晚的折騰，人工腎從索非亞的體內(nèi)清除出60克尿素，次日下午，病人從昏迷中醒轉(zhuǎn)，幾個(gè)小時(shí)后她的腎臟開始排尿，幾天后她的腎功能已接近正常。
這位歷史上第一個(gè)經(jīng)由人工透析救治成功的人，又僥幸多活了7年。其實(shí)在為她救治時(shí)，科爾夫還頂著另外的壓力，因?yàn)樵诘聡终己商m期間，她是一位納粹合作者，戰(zhàn)后的荷蘭人自然會(huì)把對(duì)納粹者的憤怒轉(zhuǎn)移到這些合作者身上。在科爾夫決定為其治療時(shí)，有人曾勸他說：“不如讓這個(gè)作惡多端的女人死掉算了，為什么要救她？”他回答：“任何醫(yī)生都沒有權(quán)力決定病人的生死?！弊鳛橐幻商m人，當(dāng)強(qiáng)敵入侵時(shí)，科爾夫選擇不合作；但作為一名醫(yī)生，他卻會(huì)善待每一位患者。
而今，人工透析技術(shù)已經(jīng)成為挽救腎衰竭病人的常規(guī)手段，數(shù)以千萬計(jì)病人的生命因此得到延續(xù)。毫無疑問，僅憑這項(xiàng)功績，科爾夫已足以不朽。然而他的成就卻未止步于此，或者說，他的輝煌才剛剛開始。
第一個(gè)使用人工腎的病人，荷蘭（圖源：猶他大學(xué)官網(wǎng)）
科爾夫還在海牙建立了歐洲第一個(gè)血庫，這個(gè)血庫至今仍在使用，因?yàn)檫@個(gè)創(chuàng)舉，他后來還獲得了紅十字會(huì)頒發(fā)的卡爾?蘭德斯泰納獎(jiǎng)?wù)隆Ａ硗?，他還救助藏匿了從納粹集中營逃到他們醫(yī)院的800多人，真可謂俠肝義膽功德無量。
05
心臟醫(yī)學(xué)的新大陸
1947年科爾夫受邀赴美東海岸各州進(jìn)行了三個(gè)月的學(xué)術(shù)演講，1948年科爾夫赴美接受Amory獎(jiǎng)，這是美國學(xué)術(shù)界對(duì)科學(xué)與藝術(shù)成就的最高認(rèn)可的獎(jiǎng)項(xiàng)。這一年，他還去費(fèi)城杰斐遜醫(yī)學(xué)院拜訪了正在研究人工心肺機(jī)的吉本，那時(shí)吉本已經(jīng)在體外循環(huán)領(lǐng)域奮戰(zhàn)了17年，距離他第一次成功地應(yīng)用心肺機(jī)進(jìn)行房間隔手術(shù)還有6年。吉本的研究工作給了科爾夫極大的啟發(fā)，隱約萌生了設(shè)計(jì)制造人工心臟的想法。這兩次美國之行，讓科爾夫眼界大開。
在荷蘭，沒有工業(yè)體系資助科學(xué)研究，在美國，這卻是常態(tài)，而且，醫(yī)學(xué)研究者可以專注于教學(xué)和研究，不需要通過行醫(yī)治病維持生計(jì)。
1949年春，科爾夫接受美國克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心的邀請(qǐng)，到那里做專職的醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究，次年3月，科爾夫抵達(dá)美國，在這里他將走向研究事業(yè)的巔峰。
在克利夫蘭，科爾夫與弗蘭克?梅森?曾根（Frank Mason Sones）、唐納德·埃弗勒（Donald Effler）進(jìn)行了很多深度合作，為克利夫蘭設(shè)計(jì)了第一個(gè)可供臨床使用的人工心肺機(jī)。為了解決心臟手術(shù)時(shí)心臟還有跳動(dòng)的問題，科爾夫通過閱讀文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，英國學(xué)者唐納德·梅爾羅斯（Donald Melrose）曾報(bào)道過將檸檬酸鉀注射進(jìn)冠狀動(dòng)脈可以使心臟停跳，科爾夫等人重復(fù)了這一研究，并設(shè)計(jì)了可以讓人的心臟在手術(shù)時(shí)停跳并在術(shù)后恢復(fù)跳動(dòng)的方法。1956年3月17日，由埃弗勒主刀為一個(gè)17月大的患兒進(jìn)行房間隔缺損修補(bǔ)的手術(shù)，科爾夫負(fù)責(zé)體外循環(huán)，這是克利夫蘭醫(yī)院第一次使用科爾夫設(shè)計(jì)的膜式氧和器的體外循環(huán)機(jī)進(jìn)行心臟手術(shù)，也是醫(yī)學(xué)史上第一次實(shí)現(xiàn)使用檸檬酸鉀讓心臟停跳再復(fù)跳。這個(gè)患兒術(shù)后恢復(fù)順利，15天后出院。
自此，克利夫蘭醫(yī)院在心臟病治療方面聲名鵲起，后來阿根廷醫(yī)生勒內(nèi)·赫羅尼莫·法瓦洛羅的加入，又使這家醫(yī)院在心肌血運(yùn)重建領(lǐng)域率先取得突破。僅僅數(shù)年，克利夫蘭醫(yī)院就由一所小型私人醫(yī)院成長為舉世聞名的心臟醫(yī)療中心，而今，這家醫(yī)院每年進(jìn)行的心臟手術(shù)多達(dá)數(shù)千例。
科爾夫逐漸成為炙手可熱的學(xué)術(shù)明星，世界各地許多心懷抱負(fù)的研究者紛紛前來投效，結(jié)果，科爾夫?qū)嶒?yàn)室原本南腔北調(diào)的英語，最后統(tǒng)一變成了荷蘭口音的英語。
1955年春天，美國成立人工器官協(xié)會(huì)，科爾夫當(dāng)選第一任主席。僅用了5年時(shí)間，來到美國的科爾夫就強(qiáng)龍壓倒地頭蛇，坐上了全美人工器官領(lǐng)域的第一把交椅。
在這次會(huì)議里，大家主要討論了人工腎透析、體外循環(huán)等熱門話題，而人工心臟之類的前衛(wèi)想法，只有科爾夫等少數(shù)與會(huì)者有所提及。彼時(shí)，人們內(nèi)心深處還殘留著對(duì)心臟的敬畏——那些心衰瀕死的病人，也許最好自然死去，用人工心臟來延續(xù)生命，豈不是僭越了上帝的角色？但那時(shí)正春風(fēng)得意躊躇滿志的科爾夫已暗暗下定決心，要以畢生之力去挑戰(zhàn)這一無比艱難的任務(wù)：造出人工心臟，挽救心衰病人。
06
探路人工心臟
1957年，科爾夫和35歲的日本研究者阿久津哲三（Tetsuzo Akutsu）合作，6個(gè)月里廢寢忘食，開發(fā)出了一種有4個(gè)腔室的人工心臟。該裝置外觀很像人的心臟，通過使用循環(huán)液壓來產(chǎn)生脈動(dòng)流。1957年12月12日，他們將一條實(shí)驗(yàn)犬麻醉后連上體外循環(huán)機(jī)，在體外循環(huán)的支持下，將這枚人工心臟植入實(shí)驗(yàn)犬體內(nèi)，當(dāng)體外循環(huán)終止之后，人工心臟繼續(xù)維持了90分鐘的血液循環(huán)。4個(gè)月后，科爾夫和阿久津哲三在美國人工器官協(xié)會(huì)的第四次會(huì)議上報(bào)告了這次試驗(yàn)。與會(huì)同道對(duì)這一試驗(yàn)大都持審慎的態(tài)度，但其中一些在幾個(gè)月后也加入到人工心臟研究的大軍中來，在美國之外，也有一些團(tuán)隊(duì)做了一些嘗試。
比如阿根廷醫(yī)生多明戈·桑托·李?yuàn)W塔（Domingo Santo Liotta，1924—），他在法國里昂完成外科方面的訓(xùn)練之后，就對(duì)人工心臟研究產(chǎn)生了興趣，1958年他回到阿根廷，在科爾多瓦國立大學(xué)建立了自己的研究團(tuán)隊(duì)，他和兄弟薩爾瓦多(Salvador)還有一位意大利退休工程師托馬斯·塔利亞尼(Thomas Taliani)制造了早期的人工心臟，并利用狗和小牛做了數(shù)百次實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果在當(dāng)時(shí)看來非常樂觀，因此，學(xué)院院長建議李?yuàn)W塔將自己的研究在美國人工器官協(xié)會(huì)的會(huì)議上發(fā)表。當(dāng)李?yuàn)W塔帶著自己的論文出現(xiàn)在大西洋城的會(huì)議現(xiàn)場時(shí)，科爾夫意識(shí)到這個(gè)年輕人必將會(huì)在這一領(lǐng)域有所成就，于是極力邀請(qǐng)他來美國克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心，終于成功將李?yuàn)W塔招至麾下。1961年，他們即報(bào)告了在狗體內(nèi)植入人工心臟的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，李?yuàn)W塔由此在美國學(xué)術(shù)圈嶄露頭角。
其后，李?yuàn)W塔又先后與得克薩斯州休斯頓貝勒醫(yī)學(xué)院的麥克·埃利斯·德貝奇(Michael Ellis Debakey)和丹頓·阿瑟·庫利(Denton Arthur Cooley)合作，繼續(xù)在人工心臟的研究領(lǐng)域披荊斬棘。但李?yuàn)W塔這段腳踩兩只船的研究經(jīng)歷，也間接引發(fā)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)史上一場著名的紛爭。
1962年，李?yuàn)W塔團(tuán)隊(duì)報(bào)告了主動(dòng)脈瓣手術(shù)后心源性休克患者首次臨床使用人工心室的病例。這種最初的輔助裝置是連接于左心房與降主動(dòng)脈之間，由閥門、導(dǎo)管內(nèi)的氣動(dòng)驅(qū)動(dòng)、管狀活塞泵組成，以確保單向流動(dòng)。該裝置支持患者在術(shù)后存活了4天，隨后患者死于肺炎和多器官衰竭。
受到這些臨床報(bào)告的結(jié)果以及令人信服的大型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的鼓舞，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）于1964年建立了人工心臟計(jì)劃，數(shù)家機(jī)構(gòu)先后簽約，共同探討機(jī)械心泵工程的可行性。這些機(jī)構(gòu)包括：猶他大學(xué)的科爾夫團(tuán)隊(duì)（科爾夫于1968年離開了克利夫蘭醫(yī)院），貝勒醫(yī)學(xué)院的德貝齊團(tuán)隊(duì)，賓夕法尼亞州立大學(xué)的威廉·皮爾斯（William Pierce）團(tuán)隊(duì)，克里夫蘭醫(yī)院的YukiNosé團(tuán)隊(duì)等，按照設(shè)想，這些人工血泵不僅可作為急性心衰恢復(fù)期的過渡性治療，也可作為血液循環(huán)的永久性替代。1966年，德貝奇第一次使用氣動(dòng)左心輔助裝置（相當(dāng)于半個(gè)人工心臟，僅輔助左心室的收縮），在心臟手術(shù)后支持了患者10天。
從時(shí)間線上不難看出，人工心臟的研究其實(shí)與體外循環(huán)及心臟移植的研究是彼此交錯(cuò)的。南非開普敦的巴納德于1967年進(jìn)行的第一次人類心臟移植手術(shù)，無疑對(duì)人工心臟的研發(fā)起到了極大的催化作用，隨著心臟移植研究及實(shí)踐的推進(jìn)，醫(yī)學(xué)界迅速意識(shí)到血液循環(huán)的輔助裝置可以作為找到供體心臟之前的過渡支持手段。1969年，庫利及其同事報(bào)告了第一次臨時(shí)使用全人工心臟（李?yuàn)W塔設(shè)計(jì)），使患者過渡到了心臟移植。正是這次手術(shù)，使庫利與德貝齊徹底決裂，在長達(dá)38年的時(shí)間里形同陌路。
左：Michael DeBakey (圖源:維基百科)
右：Denton Arthur Cooley （圖源：貝勒醫(yī)學(xué)院官網(wǎng)）
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