偏頭痛的育齡婦女，應(yīng)該如何使用處方藥？
歐洲頭痛聯(lián)合會(huì)（EHF）和歐洲藥物管理局（EMA）在The Journal of Headache and Pain 上發(fā)表了他們關(guān)于丙戊酸鹽用于育齡婦女偏頭痛預(yù)防的最新臨床建議。我們邀請(qǐng)了倫敦國王學(xué)院頭痛中心頭痛研究負(fù)責(zé)人Anna Andreou博士，以及The Journal of Headache and Pain 顧問委員會(huì)成員向大家介紹目前預(yù)防偏頭痛所遇到的挑戰(zhàn)，以及為什么在育齡婦女中應(yīng)謹(jǐn)慎使用丙戊酸鹽。
目前我們有哪些手段預(yù)防偏頭痛發(fā)作？
偏頭痛無法治愈，但預(yù)防性治療通?？梢詼p少頻發(fā)性或慢性偏頭痛患者頭痛發(fā)作的強(qiáng)度和頻率。首選的一線預(yù)防藥物包括等托吡酯、抗驚厥藥物和b受體-阻滯劑。如果首選治療方法無效，注射肉毒桿菌毒素或進(jìn)行更強(qiáng)效的枕神經(jīng)阻滯，也會(huì)有很好的療效。丙戊酸鹽及其衍生物，如二丙戊酸鈉已被FDA批準(zhǔn)用于治療癲癇，一些歐洲國家還將丙戊酸鹽用于偏頭痛的預(yù)防。
偏頭痛的治療已進(jìn)入一個(gè)令人振奮的新時(shí)代，我們有了新的偏頭痛預(yù)防藥物。抗降鈣素基因相關(guān)肽（一種被認(rèn)為與偏頭痛有關(guān)的小分子蛋白）的單克隆抗體為患者及臨床醫(yī)生帶來了新的希望。而另外一些患者則更傾向于使用非藥物手段。非侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)，如單脈沖經(jīng)顱磁刺激、迷走神經(jīng)刺激等，在治療研究中已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，尤其是那些口服預(yù)防藥物和注射治療治療無效或無法耐受的患者。（點(diǎn)擊查看『偏頭痛相關(guān)研究』）
偏頭痛的預(yù)防性治療目前面臨哪些挑戰(zhàn)?
為每位患者選擇合適的治療方案并非易事，因?yàn)槲覀冃枰紤]療效、副作用、治療依從性，通常還要考慮成本和報(bào)銷情況。副作用導(dǎo)致的治療依從性往往了限制口服性預(yù)防治療的應(yīng)用。許多國家對(duì)專門針對(duì)偏頭痛患者治療路徑的指南。當(dāng)涉及孕期和哺乳期婦女時(shí)，非藥物治療應(yīng)該是首選。
丙戊酸鹽預(yù)防偏頭痛有哪些最新研究突破？
臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)丙戊酸鹽可有效降低近40%患者的偏頭痛發(fā)作頻率、嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間，因此丙戊酸鹽已被批準(zhǔn)用于偏頭痛的預(yù)防性治療。一項(xiàng)雙盲交叉試驗(yàn)比較了托吡酯和丙戊酸鹽的療效，結(jié)果表明兩種藥物都能降低頭痛頻率、強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。
最新的臨床研究主要比較了替代治療與丙戊酸鹽的療效，研究結(jié)果表明丙戊酸鹽仍然是降低偏頭痛發(fā)作頻率的有效預(yù)防治療方法。丙戊酸鹽并非預(yù)防偏頭痛的一線治療，但臨床經(jīng)驗(yàn)和已發(fā)表病例系列報(bào)道均證明了了丙戊酸鹽在治療前庭偏頭痛及包括偏癱性偏頭痛、有復(fù)雜感覺運(yùn)動(dòng)性先兆的偏頭痛、具有偏頭痛特征的創(chuàng)傷后頭痛等先兆性偏頭痛罕見類型中的作用。丙戊酸鹽也用于治療偏頭痛持續(xù)狀態(tài)，隨機(jī)對(duì)照研究表明丙戊酸鹽可用于治療偏頭痛患者因用藥過量導(dǎo)致的頭痛。然而，我們?cè)谑褂脮r(shí)必須考慮到丙戊酸鹽的副作用，包括惡心、震顫、脫發(fā)、月經(jīng)不規(guī)律、多囊卵巢和體重增加等。在育齡和孕期婦女中使用丙戊酸鹽應(yīng)當(dāng)更加謹(jǐn)慎。
丙戊酸鹽預(yù)防偏頭痛發(fā)作的作用機(jī)制是什么？
丙戊酸鹽在偏頭痛中的作用機(jī)制尚不清楚。我的部分研究表明丙戊酸鹽通過與GABA能系統(tǒng)的相互作用降低了三級(jí)丘腦神經(jīng)元的三叉丘腦興奮性。雖然丙戊酸鹽作用機(jī)制仍有許多待闡明的方面，但它對(duì)丘腦內(nèi)三叉神經(jīng)痛覺傳遞的影響也得到了后來其他研究的證實(shí)。
研究還表明丙戊酸鹽它被進(jìn)一步證明可以阻礙皮層傳播抑制，這是常用的偏頭痛先兆模型。在其他疾病中，丙戊酸鹽還有多種作用機(jī)制，如干擾ERK信號(hào)通路及對(duì)肌醇和花生四烯酸代謝；上調(diào)某種DNA結(jié)合蛋白，改變多種基因表達(dá)，其中許多基因與轉(zhuǎn)錄調(diào)控、細(xì)胞存活、細(xì)胞骨架修飾、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。這些機(jī)制可能是丙戊酸能夠治療痙攣的原因，但也可能是丙戊酸鹽造成嚴(yán)重先天缺陷的原因。
為什么要強(qiáng)調(diào)謹(jǐn)慎使用丙戊酸鹽？
偏頭痛是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，女性多于男性，育齡女性尤為多見。育齡和懷孕婦女應(yīng)禁止使用丙戊酸鹽，因?yàn)檫@種藥物已被證明與神經(jīng)管發(fā)育缺陷、其他先天畸形和認(rèn)知障礙存在明確關(guān)系。
研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前使用丙戊酸鈉與孩子智商較低存在顯著相關(guān)性；使用丙戊酸鈉女性的孩子更容易出現(xiàn)溝通障礙和記憶問題。此外，服用丙戊酸的女性的孩子罹患自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)是其他孩子的五倍。丙戊酸鹽除了可能導(dǎo)致智力發(fā)育不良，還可能與兒童生長發(fā)育支持有關(guān)。
寫這篇共識(shí)的初衷是什么呢？
這篇共識(shí)是由歐洲藥物管理局和歐洲頭痛聯(lián)合會(huì)合作完成的。在此之前，藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)在2018年剛剛發(fā)表了最新綜述，主要圍繞加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)最小化措施和更新育齡婦女丙戊酸鹽使用指南。他們?cè)?014年發(fā)表的第一篇綜述中建議限制丙戊酸鹽在女性兒童、有生育潛力的女性和孕婦中的使用，因?yàn)樵谧訉m中暴露于丙戊酸鹽的胎兒存在畸形和神經(jīng)發(fā)育問題的風(fēng)險(xiǎn)。
限制令有效性研究數(shù)據(jù)顯示，限制建議發(fā)表后，盡管醫(yī)生的處方行為發(fā)生了變化，但仍有可提升的空間。例如，法國的一項(xiàng)研究表明，育齡婦女暴露于丙戊酸鹽的情況并沒有改變，只有三分之一的女性雙向患者丙戊酸鹽使用符合2014年的推薦標(biāo)準(zhǔn)。英國癲癇學(xué)會(huì)的一項(xiàng)調(diào)查也顯示，服用丙戊酸鹽的女性中有70%不了解孕期服用丙戊酸鹽的危險(xiǎn)。雖然還沒有丙戊酸鹽用于偏頭痛這方面的相關(guān)數(shù)據(jù)，但可以推測(cè)，醫(yī)生在開具處方和與患者溝通用藥風(fēng)險(xiǎn)方面很可能也存在問題。
這篇共識(shí)的目標(biāo)是什么？
本共識(shí)旨在總結(jié)藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)對(duì)丙戊酸鹽預(yù)防偏頭痛的指南建議，并詳細(xì)羅列臨床醫(yī)生和患者在遵循該指南時(shí)需采取的措施，以盡量減少孕期丙戊酸鹽的使用。共識(shí)的總目標(biāo)是通過減少丙戊酸鹽的使用降低丙戊酸鹽相關(guān)神經(jīng)發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)。
您期待共識(shí)會(huì)為頭痛專家、神經(jīng)科醫(yī)生及患者帶來什么益處?
共識(shí)文章強(qiáng)調(diào)孕期和未采取避孕措施的育齡婦女中是使用丙戊酸鹽預(yù)防偏頭痛的禁忌癥。臨床醫(yī)生可使用共識(shí)對(duì)患者進(jìn)行宣教，建議用藥女性堅(jiān)持采取避孕措施；定期（每年）與患者溝通評(píng)估個(gè)人情況，確保其采取避孕措施并充分知曉孕期使用丙戊酸鹽的危害。同時(shí)患者也可通過該共識(shí)了解丙戊酸鈉用于不同年齡階段的推薦建議和禁忌情況。
您能舉個(gè)具體例子說明這種益處，或者說重要性嗎？
我認(rèn)為理解病人在生命不同階段的需求和情況變化是非常重要的。雖然丙戊酸鹽的使用在某個(gè)階段可能不會(huì)帶來任何風(fēng)險(xiǎn)，但在另一個(gè)階段或許就并非如此。在治療開始前，應(yīng)向患者提供風(fēng)險(xiǎn)告知材料，排除懷孕的情況，并推薦安排有效的避孕措施。定期對(duì)育齡女性患者進(jìn)行隨訪溝通也同樣重要，因?yàn)樗齻兓蛟S會(huì)考慮生育，甚至可能發(fā)生意外懷孕，更重要的是，隨著偏頭痛預(yù)防治療愈來愈多，使用丙戊酸鹽的患者可能考慮更換更有效且適當(dāng)?shù)氖侄?。和使用丙戊酸鹽的女性的孩子所面臨的風(fēng)險(xiǎn)相比，丙戊酸鹽的治療效果不值一提。因此，與目前正在使用丙戊酸鈉的女性患者恰當(dāng)?shù)臏贤?，并進(jìn)行定期隨訪有助于確保患者得到恰當(dāng)?shù)闹委?，同時(shí)將不良影響降到最低。
