腫瘤液體活檢有效性遭美權(quán)威學(xué)術(shù)組織質(zhì)疑 | 前沿
? 腫瘤將DNA釋放到血液中，圖片來(lái)自cancer.gov
撰文 | 王承志
責(zé)編 | 馮水寒
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液體活檢技術(shù)可能是近年來(lái)臨床上發(fā)展最快的檢驗(yàn)方法之一，通過檢測(cè)血液或尿液等無(wú)創(chuàng)的方式，對(duì)癌癥等疾病做出診斷。這項(xiàng)技術(shù)被《麻省理工科技評(píng)論》評(píng)選為“2015年十大突破技術(shù)”，同時(shí)也進(jìn)入世界經(jīng)濟(jì)論壇評(píng)出的“2017年度全球十大新興技術(shù)榜單”。
檢測(cè)血液中含量極少的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA，Circulating Tumor DNA）是目前液體活檢領(lǐng)域最為火熱的檢測(cè)方法。由于體內(nèi)腫瘤細(xì)胞壞死后有少量DNA（其往往攜帶腫瘤細(xì)胞突變或重組的基因，能反映腫瘤細(xì)胞的準(zhǔn)確信息）會(huì)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，因而可以利用DNA擴(kuò)增或高通量測(cè)序等技術(shù)檢測(cè)并計(jì)數(shù)。同時(shí)，該方法具有無(wú)創(chuàng)的特點(diǎn)，可以早期、廉價(jià)且多次獲得體內(nèi)腫瘤DNA的信息，目前正以極快的速度被臨床廣泛接受。
但由于該方法在臨床上推廣的速度過于迅猛，使得針對(duì)該方法的臨床有效性等相關(guān)研究未能及時(shí)跟上。近日，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）和美國(guó)病理醫(yī)師學(xué)會(huì)（CAP）組織了專家委員會(huì)（以下簡(jiǎn)稱委員會(huì)）聯(lián)合對(duì)已經(jīng)發(fā)表的1338篇臨床ctDNA檢測(cè)的論文進(jìn)行了綜述分析，認(rèn)為當(dāng)下的液體活檢技術(shù)臨床有效性非常有限，并對(duì)該領(lǐng)域提出框架性意見，相關(guān)研究發(fā)表在權(quán)威期刊Journal of Clinical Oncology雜志上。
? 腫瘤患者循環(huán)腫瘤DNA分析綜述
該綜述從分析效度（analytical validity）、臨床有效性（clinical validity）和臨床效用（clinical utility）三個(gè)方面評(píng)價(jià)了ctDNA檢測(cè)方法。其中，分析效度是指是否能準(zhǔn)確可靠地從測(cè)序數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)目標(biāo)突變的能力；臨床有效性是指是否能準(zhǔn)確地檢測(cè)到某個(gè)病理階段的存在，或者對(duì)不同檢測(cè)結(jié)果的群體做出預(yù)測(cè)；臨床效用是指是否有足夠證據(jù)表明進(jìn)行該項(xiàng)檢測(cè)會(huì)對(duì)病人的生存帶來(lái)益處。
目前發(fā)表的與ctDNA分析效度相關(guān)的研究都是通過比較腫瘤組織和血漿中致病突變的一致性，進(jìn)而得出結(jié)論，但有很多生物學(xué)因素可能影響這種一致性（比如腫瘤類型、腫瘤異質(zhì)性、組織和血液取樣時(shí)間等）。因此，委員會(huì)認(rèn)為以后該類型的研究需要以標(biāo)準(zhǔn)樣品（含有已知突變信息的樣品，比如含1% EGFR T790M突變的樣品、單次檢測(cè)樣品中含有10個(gè)突變）作為對(duì)照。此外，不同類型腫瘤突變的最低檢測(cè)豐度目前也沒有系統(tǒng)性的研究。委員會(huì)建議該領(lǐng)域進(jìn)行大規(guī)模的跨平臺(tái)比較研究，為臨床醫(yī)師提供準(zhǔn)確的分析效度參考。
而對(duì)于晚期腫瘤病例，液體活檢的臨床效用可以通過兩種范式來(lái)檢測(cè)。一種是比較可靠的前瞻性臨床實(shí)驗(yàn)，但目前還沒有任何這類實(shí)驗(yàn)報(bào)道；另一種是評(píng)估ctDNA是否能和組織活檢提供相同的信息。目前，只有一種基于基因擴(kuò)增（PCR）的檢測(cè)方法在非小細(xì)胞肺癌EGFR突變體檢驗(yàn)中獲得了美國(guó)和歐洲的批準(zhǔn)。有關(guān)證據(jù)表明，雖然EGFR ctDNA檢測(cè)陽(yáng)性可以很好地指導(dǎo)后續(xù)治療，但結(jié)果陰性的病人仍然需要做組織活檢，因?yàn)閏tDNA陰性病人在組織檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性相當(dāng)常見。此外，其它類型的腫瘤ctDNA檢測(cè)的臨床有效性研究鮮有報(bào)道。委員會(huì)認(rèn)為，未來(lái)需要包含盡可能符合相同標(biāo)準(zhǔn)的病人隊(duì)列以及從前瞻性研究中根據(jù)特定標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格篩選的樣品，來(lái)研究ctDNA檢測(cè)的臨床有效性和臨床效用。
ctDNA檢測(cè)的另一個(gè)用途是動(dòng)態(tài)檢測(cè)腫瘤效果，比如在治療的不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)ctDNA進(jìn)行定量分析。一些小規(guī)模的研究對(duì)這一方法進(jìn)行了驗(yàn)證，能夠從一定程度上顯示ctDNA水平和腫瘤對(duì)藥物響應(yīng)的相關(guān)性。此外，也有研究表明ctDNA能夠比影像學(xué)更早地發(fā)現(xiàn)耐藥突變。但委員會(huì)認(rèn)為，目前還沒有可靠的證據(jù)證明ctDNA對(duì)腫瘤動(dòng)態(tài)檢測(cè)的臨床有效性。對(duì)于臨床期待的ctDNA檢測(cè)對(duì)早期腫瘤的篩查，委員會(huì)認(rèn)為其臨床有效性證據(jù)相當(dāng)有限，也沒有任何證據(jù)表明ctDNA檢測(cè)對(duì)病人預(yù)后和花費(fèi)有改善。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)綜述性研究為當(dāng)前大紅大紫的ctDNA液體活檢帶來(lái)更為理性的分析和思考。正如任何其它檢測(cè)方法一樣，液體活檢也需要大規(guī)模的隊(duì)列研究來(lái)確定其對(duì)不同疾病的有效性和敏感性。在激進(jìn)的臨床應(yīng)用背后，扎實(shí)的臨床有效性和臨床效用評(píng)價(jià)也需要及時(shí)跟上。而對(duì)該領(lǐng)域的研究人員和商業(yè)公司來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)報(bào)告也是一份及時(shí)的提示，為液體活檢更好地應(yīng)用指明了方向。
參考文獻(xiàn)
Merker J D, Oxnard G R, Compton C, et al. Circulating Tumor DNA Analysis in Patients With Cancer: American Society of Clinical Oncology and College of American Pathologists Joint Review[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018: JCO. 2017.76. 8671.
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