許多女性不吸煙，為什么還是會得肺癌？
?圖片來源：biocancertharp.wikispaces
撰文 | 葉譯楚
責編 | 惠家明
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上周和母親視頻聊天，她心情很壞，因為兩個老朋友都被查出了肺癌。第一位是李叔叔，他是個身材高壯的警察，煙癮不小。起初只是上身疼痛，后來到醫(yī)院檢查，他才被發(fā)現(xiàn)是肺上溝瘤、肺鱗癌IIIB期（晚期，五年存活率不到10%）。另一位則是音樂老師刀阿姨，她不吸煙不喝酒，愛養(yǎng)生、跳舞。結(jié)果今年體檢時，刀阿姨突然也被診斷為肺癌IIIB期。但和吸煙易發(fā)的肺鱗癌不一樣，刀阿姨患上的是“肺腺癌”。
母親很困惑：“以前聽說得肺癌的都是男的，因為他們總抽煙。可是，小刀阿姨這樣的情況為什么也會得肺癌？”
確實，在我們的印象中，肺癌總是與長期吸煙的男性形象掛鉤。女性群體的生活習慣與男性有諸多不同，很多人并無吸煙史。那么，她們患上肺癌的原因又是什么呢？為了回答這個問題，我檢索了肺癌發(fā)病的流行病學和病因?qū)W最新研究進展，總結(jié)出了以下幾個發(fā)現(xiàn)。
無論是看全球的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，還是看我國國家癌癥中心的數(shù)據(jù)[1-2]，男性肺癌患者的人數(shù)都幾乎是女性患者的兩倍。如此懸殊的性別差異不禁讓人懷疑，這是否是煙草在從中作祟。的確，全球男性肺癌發(fā)病如此之高，吸煙是主要原因。既往文獻報道稱，吸煙可使肺癌發(fā)生風險增加150%以上[3]。我國的調(diào)查數(shù)據(jù)則顯示，在2010年，中國過半的成年男性吸煙，可能造成了每年約100萬人的死亡。
而如果控煙措施逐步加強，我們也能夠觀察到肺癌發(fā)生率與死亡率的明顯下降。以美國為例，2017年癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，控煙減少了美國男性肺癌群體45%的死亡人數(shù)[4]。但與此同時，一種新的現(xiàn)象卻又在控煙之后浮現(xiàn)出來——女性肺癌發(fā)生率開始超過男性。
美國一項調(diào)查顯示，1965年以后出生的歐裔人群中，女性與男性肺癌發(fā)病率之比已經(jīng)超過1.0。這意味著，在較為年輕的年齡段里（30～49歲），女性比男性更易患上肺癌[5]。
之所以會出現(xiàn)這樣的現(xiàn)象，原因可能首先在于男女吸煙比例不同。正如前文所述，煙草要為男性肺癌的發(fā)病負極大的責任。所以，控煙可以有效控制男性肺癌發(fā)病率。相比之下，控煙的“控癌”效果在女性群體中可能就發(fā)揮得比較有限，因為女性吸煙人數(shù)本就不多（我國女性吸煙比例不到20%）。
既然大部分女性并不吸煙，那么她們?yōu)楹螘梅伟?，甚至在一些地區(qū)發(fā)病率開始反超男性了呢？在這背后，一定還有其他少為人知的因素充當著“幕后黑手”。
無論男女，吸煙都是肺癌發(fā)生的元兇之一，但一些特別的吸煙習慣卻讓女性遭受到的健康損害更大?！缎掠⒏裉m醫(yī)學雜志》的一項調(diào)查顯示，女性比男性更喜歡選擇薄荷味卷煙[5]，而這類卷煙比普通卷煙的危害更大！因為薄荷味卷煙中添加的薄荷醇在咽喉中產(chǎn)生清涼感，減輕了咳嗽反射。這掩蓋了吸煙者常有的咽喉干燥感，使得吸煙者吸氣更深，并且吸煙時間更長。
其次，同是吸煙，女性可能比男性更易受到煙草致癌物的有害影響[6-8]。一項CT篩查結(jié)果提示，即便在同樣吸煙的人群中，美國女性肺癌患病率幾乎是相似年齡、相吸煙史男性的兩倍[9]。還有研究發(fā)現(xiàn)，香煙的有害物質(zhì)（無論是吸煙還是二手煙）可能增加女性TP53和KRAS等致癌突變的發(fā)生，增加肺癌發(fā)生風險[10]。 即便是在戒煙后，女性肺癌風險的下降速度也會比男性更緩慢。這與女性常見的肺癌類型（腺癌）有關(guān)，因為這一類型的癌癥在戒煙后的風險下降比例（8%）明顯低于其他類型的肺癌（比如肺鱗癌和小細胞癌）。
?女性受煙草的健康危害更大（圖片來源：pixabay）
上面說了那么多，必須要強調(diào)一點：盡管控煙后，女性肺癌發(fā)病率下降不如男性明顯，但控煙依然是降低女性肺癌發(fā)病的有效手段。所以說，控煙絕不能停。
室內(nèi)空氣污染物包括二手煙、廚房油煙、室內(nèi)氡氣等等，它們與肺癌密切相關(guān)。很多女性雖然從不吸煙，但她們常年在家中掌勺，吸入的油煙可不少。就以我老家云南普洱的農(nóng)村為例，廚房都是自己搭建的土灶，灶下燒柴，沒有煙囪（照片是我舅舅家的灶臺）。因為廚房內(nèi)部空氣流通不好，烹調(diào)產(chǎn)生的油煙都彌漫在屋子里。廚房油煙的致癌性很早就被證實了，其中含有的丙烯醛、苯、甲醛、巴豆醛等，還有我們談之色變的PM10和PM2.5等，都是不可輕視的致癌物。
云南宣威地區(qū)就是一個典型的例證：盡管當?shù)嘏晕鼰熉什桓撸捎跓鹱鲲?，又沒有煙囪的緣故，煮飯時的油煙充斥在室內(nèi)。再加上用煤品質(zhì)不佳，不充分燃燒產(chǎn)生毒素更多，室內(nèi)污染相當嚴重，這導致負責烹飪的女性肺癌發(fā)病率非常高。20世紀90年代，宣威地區(qū)的女性肺癌死亡率長期居于全國之首[11]。而我國北方家庭過去普遍使用蜂窩煤、煤球燒水做飯，這可能也與肺癌的高發(fā)有關(guān)。
除了環(huán)境因素，肺癌的發(fā)病還有內(nèi)源性的原因，這主要包括年齡、遺傳因素、激素。在年齡方面，國外的人群調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，女性肺癌發(fā)病的中位數(shù)年齡比男性年輕2歲，但是原因不明。在遺傳因素方面，肺癌發(fā)病與特定類型的基因突變有關(guān)，包括EGFR、ALK、KRAS、HER2等基因突變。其中，EGFR、ALK、HER2等突變都是在女性群體中更加常見[12]。要說為什么會這樣，現(xiàn)在學界還不清楚。但這些突變一旦發(fā)生，就意味著患上肺癌（尤其是腺癌）的風險更高。在上文提到的云南宣威案例中，遺傳因素也被認為是女性肺癌高發(fā)的原因之一。
我的小刀阿姨當時到省腫瘤醫(yī)院檢查后就發(fā)現(xiàn)，她是呈EGFR陽性的肺腺癌。EGFR全名叫做表皮生長因子受體，這個基因控制著很多細胞的生長。在我們?nèi)粘Ｉ钪校瑐谀軌蛴暇褪撬墓?。可一旦EGFR基因發(fā)生突變，它就會刺激細胞無休止地生長，最終導致了癌癥的發(fā)生。幸運的是，針對EGFR突變，我們已有了高效的針對性藥物——根據(jù)不同亞型的EGFR突變，醫(yī)藥界已開發(fā)出了3代EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKI），能有效地治療這類肺癌。
在此之外，激素上的差異可能進一步導致男女肺癌的不同。有研究發(fā)現(xiàn)雌激素可刺激細胞增殖、調(diào)控PAH代謝酶活性，激活EGFR信號通路等。羥基化的雌激素代謝產(chǎn)物還會釋放自由基，造成DNA損傷[13]。但對于雌激素與肺癌之間的相關(guān)性，還需要更多的研究來探索。
除了上述原因，還有很多因素拉近了女性群體與肺癌的距離。女性肺癌的成因比男性要更為復雜，很多發(fā)病機制目前尚不清楚。但我們可以肯定的是，即使她們從不接觸煙草，也不意味著躲開了肺癌的威脅。
要想積極應對肺癌威脅，早期篩查是極為關(guān)鍵的。不過，文章一開頭提到的小刀阿姨，每年都參加單位體檢，也沒發(fā)現(xiàn)自己身體有什么指標異常。所以小刀阿姨怎么也想不明白，自己明明每年做檢查都很健康，怎么會突然得了肺癌？
事實上，小刀阿姨盡管年年體檢正常，卻并不代表她真的健康。目前，國內(nèi)體檢普遍采用的是X線檢查（拍胸片）。但早在2011年，美國國家肺癌篩查研究小組（NLST）就證實，胸片是無法發(fā)現(xiàn)早期肺癌的[14]。
目前對于肺癌的篩查，國際上推薦采用低劑量螺旋CT [15]。上海市胸科醫(yī)院就曾嘗試改用這種方法為社區(qū)居民進行篩查，結(jié)果早期肺癌的診斷率足足提高了74%，肺癌的特異性死亡率下降了20%[16]。遺憾的是，低劑量螺旋CT尚未在全國普及，也使得不少人失去了早期發(fā)現(xiàn)肺癌的機會。
關(guān)于篩查，2017年還發(fā)生過一則“趣聞”。在當年的歐洲肺癌大會（ELCC）上，有韓國學者建議要減少對女性進行肺癌篩查，從而優(yōu)化醫(yī)療資源的分配，也讓她們減少不必要的射線暴露[17]。不過很多學者都不同意這一建議，其中一位荷蘭學者用荷蘭國民調(diào)查數(shù)據(jù)來進行反駁。在這項調(diào)查中，經(jīng)歷過肺癌篩查的男性患者比那些未被篩查者可提前3～5年發(fā)現(xiàn)肺癌。而對于女性，篩查平均可以讓她們提前近6年發(fā)現(xiàn)并診斷肺癌[18]。
世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《全球癌癥數(shù)據(jù)，2012》中也提出，應對肺癌有2個最有效的預防手段，一個是戒煙，另一個就是低劑量螺旋CT篩查。并且，荷蘭的數(shù)據(jù)顯示，女性在肺癌篩查時獲益更多。考慮到女性肺癌發(fā)病率在一些地方有反超男性之趨勢，肺癌早期篩查不僅不能減，還應該采用規(guī)范手段（低劑量螺旋CT）更大范圍地開展起來。
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