癢覺信息如何傳遞，大腦又如何指揮我們撓癢癢？| 前沿
?癢覺與生俱來，但直至近年，我們才對其分子機制有所了解，圖片來自yalescientific.org
撰文 | 葉水送
責編 | 陳曉雪
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在哺乳動物生活的荒蠻世界里，不僅有猛獸的襲擊，也有蚊蟲的叮咬。不同的動物擁有各式各樣的尾巴，其作用之一就是驅(qū)趕惱人的蚊蟲，而有些動物整天在泥坑里打滾，將身上涂滿泥漿，就是為了減少蚊蟲帶來奇癢難忍的煩惱。
人類也時刻面臨著癢的侵襲。對咿呀學語的小孩來說，當他們對世界萬物仍充滿未知時，就已知道如何表達癢，以及由瘙癢帶來的痛苦。癢與人類相伴如此漫長，但直至近年，我們才對癢的分子機制有所了解，不過對癢的神經(jīng)回路，仍不甚了解。
8月18日，中國科學院神經(jīng)科學研究所孫衍剛及其團隊在國際著名學術(shù)期刊Science雜志以“A central neural circuit for itchsensation”為題，揭示了癢覺的神經(jīng)回路。
研究者首先發(fā)現(xiàn)脊髓背側(cè)投射到大腦臂旁核（PBN）的神經(jīng)元，在癢刺激時被激活了，這提示臂旁核可能參與了癢的感受。接下來，他們通過光遺傳的方法阻斷了脊髓到臂旁核的投射，發(fā)現(xiàn)小鼠對癢刺激的抓撓反應有顯著的減少。此前的研究發(fā)現(xiàn)，脊髓中胃泌素釋放肽受體（GRPR）與機體的癢覺有關(guān)。那么，大腦臂旁核神經(jīng)元是否就是GRPR神經(jīng)元的下游？
通過對神經(jīng)元進行電信號記錄和分析，研究者發(fā)現(xiàn)，在二者之間還有一類神經(jīng)元，它們接受GRPR神經(jīng)元的信號，并將其投射到大腦的臂旁核。至此，他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)從脊髓GRPR神經(jīng)元經(jīng)過中轉(zhuǎn)的神經(jīng)元投射到大腦臂旁核的神經(jīng)元，相當于A到B到C。通過電信號、鈣信號記錄等手段，證明整個環(huán)路在癢刺激過程被激活。
那么激活之后，這些神經(jīng)元有什么下游功能？通過藥理遺傳學的方法，研究者對臂旁核的神經(jīng)元的活性進行抑制，發(fā)現(xiàn)小鼠在不同癢刺激下的撓癢行為有了明顯的減少。由此可見，臂旁核的神經(jīng)元不僅感受到了癢，還參與了撓癢。臂旁核由多種神經(jīng)元組成，通過遺傳學的方法，研究者發(fā)現(xiàn)其中的谷氨酸能神經(jīng)元參與了撓癢的行為。
?癢覺信息從脊髓到大腦傳遞通路示意圖。脊髓中介導癢覺信息的GRPR神經(jīng)元通過興奮性突觸將癢覺信息傳遞給脊髓投射神經(jīng)元，再由這些興奮性投射神經(jīng)元傳遞到臂旁核腦區(qū)。圖片來源：中科院神經(jīng)科學研究所
“該研究利用光遺傳學、藥理遺傳學、在體光纖鈣成像、腦片電生理等技術(shù)手段，解析了癢覺信息傳遞的神經(jīng)環(huán)路機制，我們發(fā)現(xiàn)癢覺經(jīng)由脊髓傳遞到臂旁核，從而誘導抓撓行為。”在回復《知識分子》時，研究的通訊作者孫衍剛表示，“該研究首次揭示了癢覺從脊髓傳遞到大腦的一條重要環(huán)路，從而為深入揭示癢覺信息加工的腦內(nèi)環(huán)路機制，以及為探索慢性癢的治療方案提供了重要基礎(chǔ)。”
如果這些傳遞癢覺的神經(jīng)元是在GRPR神經(jīng)元下游，它們還傳遞痛覺信息嗎？孫衍剛表示，“這條脊髓到臂旁核環(huán)路確實參與痛覺信息的傳輸，然而目前尚沒有實驗證據(jù)來回答GRPR神經(jīng)元下游傳遞癢覺的投射神經(jīng)元是否參與痛覺信息傳遞。一種可能性是投射神經(jīng)元分為多種類型，其中一種特異傳遞癢覺信息?！?/p>
中科院神經(jīng)科學研究所研究員、此次論文通訊作者孫衍剛
2007年，孫衍剛在美國圣路易華盛頓大學教授陳宙峰實驗室里，發(fā)現(xiàn)了GRPR的基因，其與機體的癢覺有關(guān)，相關(guān)文章發(fā)表在Nature雜志上，在這項研究中，他們還發(fā)現(xiàn)了痛覺與癢覺在分子水平上彼此獨立。
2009年，孫衍剛和陳宙峰等人，在此基礎(chǔ)上又有了新的突破：將小鼠脊髓中表達GRPR的神經(jīng)元殺死后，其對引起瘙癢的物質(zhì)不起反應，但對痛覺的感受不受影響。這次發(fā)表在Science的研究與2009年的工作有無關(guān)聯(lián)? “我們的這項工作是在之前所發(fā)現(xiàn)的脊髓內(nèi)表達胃泌素釋放肽受體神經(jīng)細胞的基礎(chǔ)上進行的，通過構(gòu)建轉(zhuǎn)基因小鼠追蹤了這類神經(jīng)元的下游環(huán)路，從而研究癢覺信息的長程傳送的機制?！?span style="text-align: justify;">孫衍剛表示。
事實上，有關(guān)癢覺還有很多有意思的科學發(fā)現(xiàn)，例如今年3月，陳宙峰實驗室發(fā)現(xiàn)癢在小鼠間具有傳染性。通過視覺，癢覺可在不同個體間傳播。為何瘙癢能夠通過視覺進行傳播呢? 這可能與我們大腦中的鏡像神經(jīng)元有關(guān)，就如同打哈欠一樣，也可以通過此回路在人群中間傳染。
有關(guān)癢覺方面的研究，目前還有哪些問題沒有解決？孫衍剛表示，“癢覺的研究還比較初步，還有許多重要的問題沒有解決，如皮層神經(jīng)元如何編碼癢的感覺；癢為什么會讓人特別不舒服，以至于個別慢性癢患者甚至產(chǎn)生自殺的念頭；撓癢癢為什么會讓人產(chǎn)生愉悅感等?！?/p>
《知識分子》也第一時間邀請華盛頓大學醫(yī)學院癢覺研究中心主任陳宙峰進行評論，他表示，“脊髓里表達GRPR的神經(jīng)元對癢覺信息的傳導很重要，但我們對GRPR 神經(jīng)元如何把癢覺信息傳遞到大腦不清楚，這項研究首次發(fā)現(xiàn)大腦的臂旁核（parabrachial nuclei）是GRPR神經(jīng)元下游傳達癢覺信息的有關(guān)區(qū)域，這是個重要的發(fā)現(xiàn)，為我們進一步了解癢覺信息在大腦的傳遞打下了基礎(chǔ)?！?/p>
與此同時，陳宙峰表示，這項研究引出幾個也很重要的問題，如從GRPR 神經(jīng)元到脊髓臂旁核的信息傳遞是靠什么投射神經(jīng)元進行；以前在猴子和貓上的研究表示脊髓丘腦束（spinothalamic tract，STT）對癢覺從脊髓到大腦的傳遞很重要，那么在小鼠里，STT 對癢覺有什么作用。
此次發(fā)現(xiàn)癢覺的神經(jīng)回路機制，對未來治療瘙癢有何啟示？孫衍剛表示，“我們所發(fā)現(xiàn)的瘙癢信息傳遞路徑通常被認為是與負面情緒有關(guān)的，所以我們的研究提示慢性癢造成的難以克制的搔抓行為，主要由瘙癢所引起的負面情緒所驅(qū)動的。因此，慢性瘙癢的治療應該主要針對其情緒成分。”
參考資料：
1. Mu D, Deng J, Liu KF, Wu ZY, Shi YF, Guo WM, Mao QQ, Liu XJ, Li H, SunYG. (2017) A central neural circuit for itch sensation. Science.
2. Yu YQ et al. (2017) Molecular and neural basis of contagious itchbehavior in mice. Science.
3. Sun YG, Zhao ZQ, Meng XL, Yin J, Liu XY, Chen ZF. (2009) Cellular basisof itch sensation. Science, 325:1531-4.
4. Sun YG, Chen ZF. (2007) A gastrin-releasing peptide receptor mediatesthe itch sensation in the spinal cord. Nature 448:700-703.
制版編輯：斯嘉麗丨
