癢！癢！癢！華人科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)小鼠撓癢癢也傳染 | 前沿
一只小鼠看到另外一只小鼠撓癢，也會(huì)有抓騷的行為。Credit：于耀清、郝燕和Tyler Piccinni-Ash
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撰文 | 陳曉雪
責(zé)編 | 李曉明
在日常生活中，看到別人在撓癢癢，甚至是讀到關(guān)于癢的文字，或者哼一段黃齡的《癢》，往往讓人情不自禁地?fù)掀鸢W癢來(lái)。
這樣一種行為，其實(shí)是傳染性瘙癢，也就是說(shuō)，癢是有傳染性的。
在人類以及猴子等一些高度社會(huì)化的動(dòng)物群體中，癢的傳染性是普遍存在的，但嚙齒性動(dòng)物是否存在這一情況，此前尚不清楚。
插圖：侯珂珂
最新的研究發(fā)現(xiàn)，癢的傳染性在小鼠身上也存在。
通過(guò)使用化學(xué)遺傳學(xué)和光遺傳學(xué)技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)出傳染性瘙癢行為的小鼠，其大腦視交叉上核（SCN）區(qū)域的神經(jīng)肽GRP（gastrin releasing peptide，胃泌素釋放肽）和其受體GRPR（gastrin releasing peptide receptor），對(duì)于傳遞癢覺(jué)的傳染性信息是必要和充分的：阻斷SCN中GRP的表達(dá)可消除傳染性瘙癢行為，但刺激該區(qū)域中GRP的表達(dá)，小鼠的模仿性撓癢行為又恢復(fù)了。
“我們第一次證明了癢的傳染性在小鼠身上也可以發(fā)生的，并且有一個(gè)固定的分子神經(jīng)通路在決定這一傳染性行為?！鳖I(lǐng)導(dǎo)這一研究的華盛頓大學(xué)癢覺(jué)研究中心主任陳宙峰說(shuō)，“這些發(fā)現(xiàn)可能有助于我們理解控制傳染性社會(huì)行為的神經(jīng)通路?！?/p>
2017年3月10日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》（Science）在線發(fā)表了這一研究結(jié)果。
設(shè)計(jì)精巧的實(shí)驗(yàn)
“這是一個(gè)設(shè)計(jì)非常精巧的行為、分子和神經(jīng)生理學(xué)研究，證實(shí)了小鼠也存在傳染性瘙癢，以及它的源頭在視交叉上核?！泵绹?guó)邁阿密大學(xué)醫(yī)院皮膚學(xué)教授Gil Yosipovitch說(shuō)。此前，Yosipovitch和同事證實(shí)作為靈長(zhǎng)類的人類存在傳染性瘙癢。
“陳宙峰博士的團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種新穎的行為范式去激發(fā)小鼠的傳染性瘙癢?！泵绹?guó)約翰霍普金斯大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)教授董欣中也評(píng)價(jià)說(shuō)。董欣中主要從事疼痛相關(guān)神經(jīng)細(xì)胞的分子與遺傳機(jī)制研究，并在2012年證實(shí)了一種瘙癢特異性的神經(jīng)細(xì)胞存在。
“他們利用化學(xué)遺傳學(xué)和光遺傳學(xué)對(duì)視交叉上核回路進(jìn)行了精確的操縱。例如使用患有慢性瘙癢癥的小鼠作為示范者，并用野生的小鼠（naive mice，指與慢性瘙癢癥小鼠沒(méi)有接觸的小鼠）作為觀察者，小鼠看到瘙癢后的反應(yīng)能夠被很好地描繪出來(lái)，顯示出“看與搔抓”的相關(guān)性，這點(diǎn)很聰明?！倍乐姓f(shuō)。
為了檢驗(yàn)小鼠身上是否會(huì)發(fā)生傳染性瘙癢，研究人員將一個(gè)籠子里沒(méi)有與慢性瘙癢癥小鼠接觸過(guò)的小鼠放在另外一個(gè)籠子里的患慢性瘙癢癥小鼠的旁邊，并記錄小鼠看到患慢性瘙癢癥小鼠抓癢并產(chǎn)生搔抓行為的頻次。同時(shí)，沒(méi)有過(guò)度搔抓行為的小鼠作為對(duì)照組。
研究人員發(fā)現(xiàn)，兩組小鼠看到被觀察小鼠的次數(shù)相似，但在患有慢性瘙癢癥小鼠旁邊的小鼠顯著增加搔抓自己的頻率。
插圖：侯珂珂
”鼠目寸光”。一般認(rèn)為，小鼠等嚙齒類動(dòng)物的視覺(jué)能力較差，主要靠觸覺(jué)和嗅覺(jué)來(lái)探索周圍的環(huán)境。比如，小鼠主要靠胡須探索方向，靠氣味分辨雌雄。
為了驗(yàn)證到底是視覺(jué)，還是聽覺(jué)和嗅覺(jué)驅(qū)動(dòng)了小鼠的傳染性搔抓，研究人員還做了另外一個(gè)實(shí)驗(yàn)，他們把小鼠放在一個(gè)瓶子里觀看其他小鼠搔抓的視頻。有趣的是，觀看了其它小鼠搔抓視頻的小鼠也出現(xiàn)了顯著的模仿性搔抓行為。
“我們把錄像的聲音給關(guān)掉，沒(méi)有任何聲音，錄像里的小鼠也不會(huì)發(fā)出什么氣味，這個(gè)結(jié)果說(shuō)明它不需要任何來(lái)自聽覺(jué)、嗅覺(jué)相關(guān)的信息，只要視覺(jué)本身就可以引起它抓癢。”陳宙峰說(shuō)。
“小鼠不僅能看活的小鼠，錄像放的小鼠它也能看，而且它也能看到小鼠在那里抓，就說(shuō)明小鼠實(shí)際上視覺(jué)能力比我們想象的要強(qiáng)很多?！标愔娣逭f(shuō)。
在后面的實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，小鼠出現(xiàn)傳染性瘙癢時(shí)，其腦部有幾個(gè)區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)活動(dòng)顯著增加，它們?cè)谧园l(fā)性瘙癢時(shí)則不會(huì)有神經(jīng)活動(dòng)的增加，其中最明顯的是一個(gè)被稱作視交叉上核的區(qū)域。
視交叉上核是位于下丘腦的一個(gè)中樞結(jié)構(gòu)，是哺乳動(dòng)物晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)系統(tǒng)重要的起搏器。“人天亮了就起床，天黑了就睡覺(jué)，這個(gè)就是由視交叉上核控制的。”陳宙峰說(shuō)。而陳宙峰和同事發(fā)現(xiàn)視交叉上核在小鼠傳染性瘙癢中也發(fā)揮著重要作用，可以說(shuō)是一個(gè)意外的發(fā)現(xiàn)。
接下來(lái)，研究人員發(fā)現(xiàn)把視交叉上核里面胃泌素釋放肽去掉，小鼠再看到其他小鼠抓癢就不會(huì)出現(xiàn)傳染性瘙癢行為；當(dāng)研究人員把胃泌素釋放肽注射到小鼠的視交叉上核中，即使小鼠沒(méi)有直接看到其他小鼠瘙癢，也會(huì)誘發(fā)瘙癢行為。
“這就說(shuō)明傳染性的癢有一個(gè)固定的神經(jīng)通路，只要激活這個(gè)神經(jīng)通路的任何一部分，動(dòng)物就會(huì)做抓癢的動(dòng)作。這是動(dòng)物的天生的本能行為?！标愔娣逭f(shuō)。
胃泌素釋放肽是一種很小的生物活性多肽，廣泛分布于哺乳動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道和呼吸道中。在癢覺(jué)先前的研究中，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，哺乳動(dòng)物的背根神經(jīng)元和脊髓里的胃泌素釋放肽結(jié)合到其受體GRPR后，就可以激活GRPR來(lái)傳遞癢覺(jué)信息。最早揭示這一點(diǎn)的，就是陳宙峰和其同事，他們?cè)?007年最早報(bào)道了第一個(gè)專門傳遞“癢覺(jué)”的多肽GRP和它的受體GRPR，它們傳遞源自皮膚，到背根神經(jīng)節(jié)，再到脊髓和大腦的癢信號(hào)。
“當(dāng)時(shí)我們發(fā)現(xiàn)這個(gè)癢基因（GRPR），沒(méi)想到它在視交叉上核里，一個(gè)很重要的功能也是癢基因?！标愔娣逭f(shuō)。
意外的發(fā)現(xiàn)
“我們不小心把正常野生型小鼠和一個(gè)慢性癢的小鼠放在一塊養(yǎng)了，這其實(shí)是一個(gè)意外?！?/span>
兩年多前，在陳宙峰實(shí)驗(yàn)室的一次組會(huì)上，一個(gè)研究生報(bào)告了他的結(jié)果后，陳宙峰發(fā)現(xiàn)：野生型的小鼠和慢性癢的小鼠放在一塊時(shí)，怎么抓癢那么多？
“我當(dāng)時(shí)想這可能說(shuō)明小鼠之間癢是會(huì)傳導(dǎo)的，”陳宙峰說(shuō)?！白铋_始大家都覺(jué)得這不可思議，所以想研究看看?！?/p>
然后，實(shí)驗(yàn)人員就把抓癢很多、有慢性癢的小鼠放在一個(gè)籠子里，放一個(gè)正常小鼠在旁邊的籠子里，記錄這只小鼠的行為。
最終，研究的結(jié)果證實(shí)了他們的猜測(cè)?！坝袝r(shí)候大家覺(jué)得不可能的事情其實(shí)很簡(jiǎn)單，試一下就行了?！?/p>
當(dāng)然，實(shí)驗(yàn)的思路看似簡(jiǎn)單，但并不好做。
論文的其他四位作者：從左到右為劉雪婷，郝燕，Devin Barry， 于耀清。
“這個(gè)實(shí)驗(yàn)做了很久，因?yàn)橐业叫∈蟛粩嘣谀抢镒グW的，也不是很好找。而小鼠剛好看到另外一個(gè)小鼠抓癢的機(jī)會(huì)也是很小的?！标愔娣逭f(shuō)。
他們甚至不知道小鼠是不是在看。 小鼠到處亂轉(zhuǎn)，平均一個(gè)小時(shí)，小鼠能夠朝一個(gè)特定方向看的機(jī)會(huì)大概是20次左右。但挑戰(zhàn)在于，“剛好那個(gè)方向又碰到另外一個(gè)小鼠抓癢的機(jī)會(huì)是不是很小呢？它有時(shí)候看到一個(gè)小鼠，那個(gè)小鼠剛好不在抓，這不就miss（丟）掉一個(gè)機(jī)會(huì)嗎？”陳宙峰的實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)摸索了許久。
為了解決這一問(wèn)題，陳宙峰團(tuán)隊(duì)拍了很多錄像，專門有一個(gè)人統(tǒng)計(jì)小鼠看和抓癢的數(shù)據(jù)，終于發(fā)現(xiàn)了一個(gè)規(guī)律，“好幾次小鼠看到另外一只小鼠抓癢了，它回頭自己也抓，而且這個(gè)距離有時(shí)候相當(dāng)遠(yuǎn)，從一個(gè)飼養(yǎng)籠到另外一個(gè)飼養(yǎng)籠的另外一角它看到都能抓，說(shuō)明那個(gè)小鼠還真是能看到對(duì)我們來(lái)說(shuō)還是相當(dāng)遠(yuǎn)的地方，這也是非常意外的發(fā)現(xiàn)”，陳宙峰說(shuō)。
討論：撓癢癢的社會(huì)意義
“雖然人類傳染性瘙癢行為的神經(jīng)基礎(chǔ)已經(jīng)得到報(bào)道，但是Yu（指于耀清，該研究的第一作者）和他的同事完成的這項(xiàng)研究提出了令人興奮的新證據(jù)：小鼠中也存在社會(huì)傳染性瘙癢，而且視交叉上核似乎深度參與到了瘙癢的視覺(jué)傳遞?！庇?guó)赫爾大學(xué)（University of Hull）心理學(xué)系高級(jí)講師Henning Holle博士說(shuō)。Holle和同事曾在2012年報(bào)道了為什么撓癢有社會(huì)傳染性，并認(rèn)為測(cè)量負(fù)面情緒傾向的神經(jīng)質(zhì)和傳染的撓癢行為存在積極關(guān)聯(lián)。
他對(duì)看到搔抓行為這樣一個(gè)具體的、豐富的視覺(jué)刺激是如何能夠特定地調(diào)節(jié)視交叉上核區(qū)域神經(jīng)元的活動(dòng)很感興趣。“這一問(wèn)題目前還不清楚?！盚olle說(shuō)。
“盡管小鼠的數(shù)據(jù)看起來(lái)很可靠，但是小鼠模型能否適用于人類的傳染性瘙癢仍然是存在疑問(wèn)的。”Yosipovitch博士說(shuō)。
陳宙峰則認(rèn)為，小鼠的傳染性瘙癢是有一個(gè)固定的神經(jīng)通路，說(shuō)明它的整個(gè)通路、分子機(jī)制可能都是保守的?！氨热缯f(shuō)GRP多肽是一個(gè)致癢的蛋白，如果比較它的順序的話，在人、猴子和小鼠里面都是差不多的，在最重要的關(guān)鍵部位就是一兩個(gè)氨基酸不一樣。因?yàn)樽グW是最本能的動(dòng)物行為，如果小鼠身上有的行為，人身上很可能也有。人如果不會(huì)有意識(shí)地控制自己的行為，可能就會(huì)像動(dòng)物一樣， 表現(xiàn)出一些動(dòng)物本能。 比如群體事件中經(jīng)常發(fā)生的打砸搶行為，就是一種盲從的社會(huì)傳染性行為。”
在以往的研究中，癢覺(jué)和痛覺(jué)經(jīng)常會(huì)被放在一起比較。陳宙峰也曾在一篇科普文章中寫道，一些臨床觀察也支持癢和痛的傳遞用同樣的神經(jīng)回路的觀點(diǎn)。
那么，觀察的小鼠如何將示范小鼠的掻抓行為理解為癢還是痛？董欣中博士認(rèn)為，有必要做一組對(duì)照實(shí)驗(yàn)，來(lái)觀察示范小鼠的疼痛行為能否激發(fā)觀察小鼠視交叉上核區(qū)域相同的神經(jīng)元活動(dòng)和搔抓行為？
“這是一個(gè)很重要的問(wèn)題，因?yàn)橥春桶W相互關(guān)聯(lián)，而且作者認(rèn)為傳染性瘙癢不是一種共情（empathy）的表現(xiàn)，而Jeff Mogil（加拿大麥吉爾大學(xué)神經(jīng)系統(tǒng)科學(xué)家，對(duì)疼痛遺傳學(xué)的研究做出諸多貢獻(xiàn)）的實(shí)驗(yàn)室則報(bào)道了痛覺(jué)的共情?！倍乐姓f(shuō)。
“如果像作者們所宣稱的一樣，傳染性瘙癢不是共情（與疼痛不同），為什么我們需要傳染性瘙癢？正如作者所說(shuō)，找到視交叉上核癢覺(jué)通路的下游靶標(biāo)（target）將有助于我們理解傳染性瘙癢的意義和目的?！倍乐姓f(shuō)。
陳宙峰對(duì)此解釋說(shuō)：“小鼠里對(duì)疼痛的共情，只發(fā)生在一塊飼養(yǎng)籠里同一胎生下來(lái)的同類小鼠中。而傳染性瘙癢，看視頻就可以發(fā)生。”
針對(duì)為什么動(dòng)物會(huì)有傳染性行為的問(wèn)題，陳宙峰提供了一個(gè)猜想。”撓癢對(duì)動(dòng)物提供保護(hù)性作用。設(shè)想如果野外一些動(dòng)物都突然開始撓癢的話，說(shuō)明那個(gè)地方有可能有很多蚊子之類的。這時(shí)這些動(dòng)物就可能發(fā)出一個(gè)信號(hào)給其他動(dòng)物，你們最好趕快也抓癢吧。這樣動(dòng)物從小就沒(méi)有必要凡事都去嘗試學(xué)著做的必要。社會(huì)傳染性行為的普遍存在，應(yīng)該有一個(gè)前提：凡是大家都做的事情，應(yīng)該是好事。跟著做沒(méi)錯(cuò)。這是個(gè)動(dòng)物適者生存的本能行為，換句話說(shuō)，你如果不跟風(fēng)的話，就有被淘汰掉的危險(xiǎn)” 。
參考文獻(xiàn)
Yu YQ, Barry DM, Hao Y, Liu XT, Chen ZF. Molecular and neural basis of contagious itch behavior in mice. Science, 2017 DOI: 10.1126/science.aak9748
