Science最新研究揭示：帕金森病治療的潛在靶點
?威廉·理查·高爾斯繪制的帕金森病插圖，兩幅插畫分別由前面和右側(cè)描繪了同一個男人，可見他面無表情、彎腰駝背、舉步維艱。此圖首見于1886年出版的《神經(jīng)系統(tǒng)疾病手冊》（A Manual of Diseases of the Nervous System）。來源：維基。
撰文｜梁希同
責(zé)編｜李 娟
● ● ●
帕金森癥 (Parkinson’s disease) 是第二高發(fā)的神經(jīng)退行性疾病，僅次于阿茲海默癥，在60歲以上人群發(fā)病率高達1%?；颊咭詥适袆幽芰橹饕“Y，主要致病原因是位于中腦黑質(zhì)的多巴胺神經(jīng)元功能衰退或死亡，影響多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)生成，進而導(dǎo)致身體出現(xiàn)一系列運動障礙。帕金森癥中存在多種神經(jīng)元功能的異常，但為何多巴胺神經(jīng)元首先受到影響，其致病機制目前尚不清楚。
通過對有家族遺傳病史的患者進行研究，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了多個與帕金森癥有關(guān)的基因突變。突變基因主要在兩類細(xì)胞信號通路中發(fā)揮功能：線粒體通路和溶酶體通路。這兩類不同的信號通路異常都能引起相似的臨床病癥。那么，二者之間存在何種聯(lián)系，又受到哪些共同因素的影響呢？
9月7日，發(fā)表在Science的一篇論文針對上述兩個問題提出了可能的解釋機制。這項研究由美國西北大學(xué)Dimitri Krainc研究組所開展，他們認(rèn)為，多巴胺的氧化可能是諸多致病因素的聯(lián)結(jié)點，是引發(fā)下游一系列病癥的主要因素，也是導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元功能首先衰退的原因。
這項研究使用的多巴胺神經(jīng)元細(xì)胞模型，是從攜帶DJ-1基因突變的帕金森癥病人身上獲得的成纖維細(xì)胞經(jīng)iPSC(誘導(dǎo)多能干細(xì)胞)誘導(dǎo)分化而成。研究者發(fā)現(xiàn)，帶有突變DJ-1基因（該基因與細(xì)胞抗氧化功能有關(guān)）的細(xì)胞中，線粒體的氧化應(yīng)激增加，致使線粒體受損和功能異常。同時，細(xì)胞內(nèi)氧化態(tài)多巴胺的水平也高于對照組，溶酶體中的GCase（glucocerebrosidase，葡糖腦苷脂酶）的活性則低于對照組，細(xì)胞內(nèi)α-synuclein(α突觸核蛋白，該蛋白因錯誤折疊而形成聚集體) 的水平高于對照組。進一步實驗發(fā)現(xiàn)，在正常人源iPSC分化成的神經(jīng)元細(xì)胞中敲除DJ-1基因之后，也會出現(xiàn)上述表型。而且，這種表型在其他幾種不同致病基因突變的病人多巴胺神經(jīng)元中也存在。
隨后，他們證明了這些表型均與多巴胺的氧化有關(guān)。研究者發(fā)現(xiàn)氧化態(tài)多巴胺的水平升高，能夠使溶酶體中的GCase活性下降，影響下游溶酶體功能，同時增加α-synuclein的水平，促進帶有神經(jīng)毒性的蛋白聚集物形成。進一步研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用線粒體抗氧化劑或多巴胺合成抑制劑處理細(xì)胞，改變線粒體氧化應(yīng)激水平和氧化態(tài)多巴胺水平，就能夠扭轉(zhuǎn)以上現(xiàn)象，提高GCase活性，降低α-synuclein的水平。
復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院魯伯塤研究員對《知識分子》說：“這是一項非常重要的研究，不僅解析了帕金森病中線粒體異常與溶酶體功能異常的關(guān)系，也解釋了一直以來小鼠疾病模型在表型方面不理想的原因。”這是因為，上述人源iPSC分化得到的神經(jīng)元中觀察到的病理表型，在DJ-1敲除的小鼠帕金森疾病模型中卻觀測不到。
不過，無論是提高小鼠體內(nèi)的多巴胺水平，還是促進α-synuclein形成蛋白聚集物，都能在DJ-1基因缺陷小鼠重現(xiàn)上述病理表型，導(dǎo)致小鼠多巴胺神經(jīng)元功能衰退。
為了更好地比較小鼠和人類多巴胺神經(jīng)元的區(qū)別，研究者制備了小鼠iPSC來源的多巴胺神經(jīng)元細(xì)胞模型，進一步證明了線粒體氧化應(yīng)激和氧化態(tài)多巴胺水平的升高，是產(chǎn)生神經(jīng)毒性的可能原因。此外，研究者發(fā)現(xiàn)氧化態(tài)多巴胺的積聚與多巴胺代謝異常有關(guān)。人類和小鼠中多巴胺代謝的不同可能是因為細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的不同所致。
中科院生物與化學(xué)交叉研究中心王文元研究員對《知識分子》說：“這項研究找到了多巴胺缺失、線粒體功能受損和蛋白異常聚集這三個表面看似不同的致病因素之間的聯(lián)系，為疾病治療指出了一個可以聚焦的靶標(biāo)。從研究方法上來講，這項研究利用了誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）這項技術(shù)，相同的現(xiàn)象在小鼠疾病模型中則檢測不到。由此看來，就研究復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)疾病而言，一個好的疾病模型是非常重要的。提示我們iPSC技術(shù)對于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基礎(chǔ)研究和臨床治療都具有重要價值，也堅定了我在自己實驗室利用此技術(shù)探索疾病治療方案的信心?！?/p>
參考文獻：
L. F. Burbulla et al., Dopamine oxidation mediates mitochondrial and lysosomal dysfunction in Parkinson’s disease. Science 10.1126/science.aam9080 (2017).
