帕金森藥物對病人沒有用？原來被腸道微生物消化了
腸道微生物，圖片來自 Science
撰文 | 馮水寒
責(zé)編 | 葉水送
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人體內(nèi)生存著多種多樣的微生物，約占體重的1%至3%，其中腸道中微生物尤為豐富。越來越多的研究表明，腸道微生物影響著我們的情緒、食欲，甚至與抑郁、精神分裂和退行性疾病等密切相關(guān)。
腸道微生物代謝左旋多巴，圖片來自Science
6月14日，哈佛大學(xué)（Harvard University）教授 Emily P. Balskus 及其合作者在國際頂級期刊 Science 發(fā)文稱，用于治療帕金森綜合征的藥物左旋多巴（levodopa，L-dopa）會被人類腸道微生物代謝，同時揭示了其代謝的分子機制，并鑒定出了一種名為 AFMT 小分子物質(zhì)，它能明顯改善不利情況，有效提升左旋多巴在血清中的濃度。
帕金森病患者，圖片來自wikipedia
帕金森綜合征（Parkinson’s disease，PD）是一類慢性神經(jīng)退化疾病，主要影響運動神經(jīng)系統(tǒng)，患者會出現(xiàn)顫抖、肢體僵硬、運動功能減退、認知問題甚至癡呆等癥狀。目前，帕金森病在全世界范圍內(nèi)影響著700萬人。
左旋多巴，圖片來自wikipedia
左旋多巴作為近30年最為廣泛使用的帕金森治療藥物，被小腸吸收后可進入血液中，進而跨過血腦屏障進入大腦，在芳香族L-氨基酸脫羧酶的作用下轉(zhuǎn)化為多巴胺，彌補因神經(jīng)元死亡造成的多巴胺不足，借此緩解癥狀。
但事實上，僅有約1%至5%的左旋多巴會到達指定區(qū)域，其余的藥物則在胃腸道內(nèi)提前代謝為多巴胺（無法跨過血腦屏障起作用）并造成副作用。因此，它通常還會與多巴脫羧酶抑制劑藥物一同使用，以抑制其提前變?yōu)槎喟桶罚瑥亩嵘枚?，降低副作用。盡管如此，不同患者的療效差異仍較大，相關(guān)機制也不清晰。
左旋多巴被腸道微生物代謝，圖片來自 Science
左旋多巴的治療效果會因使用抗生素提升的現(xiàn)象，引起了研究人員的注意。于是他們將焦點引到了腸道微生物。研究人員首先在腸道微生物基因組中尋找可能起作用的酶，最終在糞腸球菌（Enterococcus faecalis）中發(fā)現(xiàn)了促使左旋多巴提前代謝的酶。此外，研究人員檢測了患者糞便中的細菌豐度及其與左旋多巴的互作情況，從側(cè)面驗證了這一觀點。
進一步的實驗表明，左旋多巴會在糞腸球菌的磷酸吡哆醛依賴酪氨酸脫羧酶作用下轉(zhuǎn)化為多巴胺，而新產(chǎn)生的多巴胺還會代謝轉(zhuǎn)化為 m-酪胺酸，其很可能對人體不利。
AFMT抑制腸道微生物代謝左旋多巴，圖片來自 Science
隨后研究人員通過研究酶的性質(zhì)，篩選得到了一種名為AFMT（(S)-α-fluoromethyltyrosine）的小分子物質(zhì)。小鼠實驗表明該物質(zhì)能夠特異性抑制腸道微生物代謝左旋多巴的酶，進而有效提升左旋多巴在血清中的濃度，保證其療效。
Science 期刊發(fā)表觀點文章，圖片來自 Science
《科學(xué)》雜志同期發(fā)表了觀點文章，高度評價該研究，認為它對帕金森的治療至關(guān)重要，并指出解讀腸道微生物-腦代謝的潛在變化對大腦健康、帕金森病治療意義重大。
事實上，這一研究結(jié)果也刷新了我們對腸道微生物的認識，闡明腸道微生物對治療的影響，將有助于開發(fā)針對宿主-腸道微生物藥物代謝的療法。 
參考資料：
https://science.sciencemag.org/content/364/6445/eaau6323
https://science.sciencemag.org/content/364/6445/1030
https://en.wikipedia.org/wiki/Parkinson_disease
制版編輯 | 皮皮魚
