帕金森藥物對病人沒有用？原來被腸道微生物消化了
腸道微生物，圖片來自 Science
撰文 | 馮水寒
責編 | 葉水送
● ● ●
人體內生存著多種多樣的微生物，約占體重的1%至3%，其中腸道中微生物尤為豐富。越來越多的研究表明，腸道微生物影響著我們的情緒、食欲，甚至與抑郁、精神分裂和退行性疾病等密切相關。
腸道微生物代謝左旋多巴，圖片來自Science
6月14日，哈佛大學（Harvard University）教授 Emily P. Balskus 及其合作者在國際頂級期刊 Science 發(fā)文稱，用于治療帕金森綜合征的藥物左旋多巴（levodopa，L-dopa）會被人類腸道微生物代謝，同時揭示了其代謝的分子機制，并鑒定出了一種名為 AFMT 小分子物質，它能明顯改善不利情況，有效提升左旋多巴在血清中的濃度。
帕金森病患者，圖片來自wikipedia
帕金森綜合征（Parkinson’s disease，PD）是一類慢性神經退化疾病，主要影響運動神經系統(tǒng)，患者會出現(xiàn)顫抖、肢體僵硬、運動功能減退、認知問題甚至癡呆等癥狀。目前，帕金森病在全世界范圍內影響著700萬人。
左旋多巴，圖片來自wikipedia
左旋多巴作為近30年最為廣泛使用的帕金森治療藥物，被小腸吸收后可進入血液中，進而跨過血腦屏障進入大腦，在芳香族L-氨基酸脫羧酶的作用下轉化為多巴胺，彌補因神經元死亡造成的多巴胺不足，借此緩解癥狀。
但事實上，僅有約1%至5%的左旋多巴會到達指定區(qū)域，其余的藥物則在胃腸道內提前代謝為多巴胺（無法跨過血腦屏障起作用）并造成副作用。因此，它通常還會與多巴脫羧酶抑制劑藥物一同使用，以抑制其提前變?yōu)槎喟桶?，從而提升利用度，降低副作用。盡管如此，不同患者的療效差異仍較大，相關機制也不清晰。
左旋多巴被腸道微生物代謝，圖片來自 Science
左旋多巴的治療效果會因使用抗生素提升的現(xiàn)象，引起了研究人員的注意。于是他們將焦點引到了腸道微生物。研究人員首先在腸道微生物基因組中尋找可能起作用的酶，最終在糞腸球菌（Enterococcus faecalis）中發(fā)現(xiàn)了促使左旋多巴提前代謝的酶。此外，研究人員檢測了患者糞便中的細菌豐度及其與左旋多巴的互作情況，從側面驗證了這一觀點。
進一步的實驗表明，左旋多巴會在糞腸球菌的磷酸吡哆醛依賴酪氨酸脫羧酶作用下轉化為多巴胺，而新產生的多巴胺還會代謝轉化為 m-酪胺酸，其很可能對人體不利。
AFMT抑制腸道微生物代謝左旋多巴，圖片來自 Science
隨后研究人員通過研究酶的性質，篩選得到了一種名為AFMT（(S)-α-fluoromethyltyrosine）的小分子物質。小鼠實驗表明該物質能夠特異性抑制腸道微生物代謝左旋多巴的酶，進而有效提升左旋多巴在血清中的濃度，保證其療效。
Science 期刊發(fā)表觀點文章，圖片來自 Science
《科學》雜志同期發(fā)表了觀點文章，高度評價該研究，認為它對帕金森的治療至關重要，并指出解讀腸道微生物-腦代謝的潛在變化對大腦健康、帕金森病治療意義重大。
事實上，這一研究結果也刷新了我們對腸道微生物的認識，闡明腸道微生物對治療的影響，將有助于開發(fā)針對宿主-腸道微生物藥物代謝的療法。 
參考資料：
https://science.sciencemag.org/content/364/6445/eaau6323
https://science.sciencemag.org/content/364/6445/1030
https://en.wikipedia.org/wiki/Parkinson_disease
制版編輯 | 皮皮魚
