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撰文 | 趙揚(yáng)玉、喬    杰 *（國家婦產(chǎn)科疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心；教育部輔助生殖重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；北京大學(xué)第三醫(yī)院，*通訊作者）

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關(guān)于阿司匹林的歷史還需追溯至3500多年前，古代民間普遍將柳樹皮作為治療疾病的偏方。1763年，英國牧師Edward Stone首次報(bào)道利用柳樹皮成功治愈瘧疾引起了世界轟動(dòng)，從此，科學(xué)家們開始對柳樹皮中的成分進(jìn)行研究。從水楊苷（1828年）到水楊酸的發(fā)現(xiàn)（1838年），再到乙酰水楊酸的應(yīng)用（1852年），最終，名為“阿司匹林”的成品藥于1897年問世，由此開啟了它經(jīng)久不衰的輝煌歷史[1]。2017年8月17日（2017年6月28日在線發(fā)表），英國國王學(xué)院醫(yī)院的Kypros Nicolaides教授與其團(tuán)隊(duì)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表了關(guān)于阿司匹林對子癇前期早產(chǎn)結(jié)局的研究結(jié)果，是阿司匹林老藥新用的又一成功例證[2]。

妊娠期高血壓疾病是全球范圍內(nèi)孕產(chǎn)婦和新生兒死亡的第二大原因，子癇前期作為其主要病種，影響了全世界約2%-8%的孕婦，中國近年來報(bào)道的子癇前期發(fā)病率也為2%-6%不等[3]。子癇前期每年能夠?qū)е录s5-7萬的孕產(chǎn)婦死亡，是導(dǎo)致醫(yī)源性早產(chǎn)的最主要原因[3]。相較于子癇前期足月產(chǎn)，子癇前期早產(chǎn)會(huì)導(dǎo)致更多的母體不良妊娠結(jié)局和新生兒并發(fā)癥[4]。對現(xiàn)代產(chǎn)科學(xué)而言，主要的挑戰(zhàn)在于早期發(fā)現(xiàn)具有高度子癇前期早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的孕婦，同時(shí)采取有效的干預(yù)措施降低此類疾病的發(fā)病率[5]。

研究者雖未發(fā)現(xiàn)阿司匹林對次要結(jié)局的積極影響，但他們表示，由于樣本量的限制，不能據(jù)此結(jié)果否定阿司匹林對這些次要結(jié)局的真正效應(yīng)。同時(shí)，研究者也收集了兩組間阿司匹林導(dǎo)致的副作用及不良事件，通過分析描述兩組不良事件的發(fā)生率無明顯差異來證明阿司匹林對此類病人的安全性。

其實(shí)，在此項(xiàng)子癇前期早產(chǎn)研究之前，阿司匹林的各類功效在其正式問世的一百多年間一直在被不斷挖掘出來：消炎鎮(zhèn)痛、抗血小板凝集、預(yù)防靜脈栓塞和中風(fēng)、治療急性出血及血液疾病等[6,7]。其中，最杰出的臨床應(yīng)用莫過于對心血管疾病的一級與二級預(yù)防：1988年，主要來自哈佛醫(yī)學(xué)院以及布里格姆和婦女醫(yī)院的Charles Hennekens等團(tuán)隊(duì)在NEJM上發(fā)表了一項(xiàng)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果[8]：在研究者設(shè)計(jì)實(shí)施的一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照的隨機(jī)試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)阿司匹林組（劑量為325 mg/d）的心肌梗死（包括致命性心肌梗死和非致命性心肌梗死）發(fā)生率較安慰劑組降低47%（RR=0.53；95% CI，0.42-0.67；P<0.01）。將各類重要心血管事件進(jìn)行聯(lián)合分析后，阿司匹林仍能降低其25%的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.77；95% CI，0.64-0.92；P<0.01）。在之后的近三十年中，有超過30個(gè)臨床試驗(yàn)均證實(shí)阿司匹林對心血管疾病的預(yù)防作用。如今，阿司匹林已被國際指南規(guī)定為心腦血管疾病的預(yù)防和治療藥物[9,10]。

近十年來，阿司匹林的各類新用途正在不斷被報(bào)道：歐洲的學(xué)者通過建立動(dòng)物模型、分析大型前瞻性隊(duì)列數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，長期規(guī)律地使用阿司匹林可降低約10%發(fā)生胃腸道腫瘤的概率，同時(shí)也有證據(jù)證明阿司匹林對其他部位的腫瘤也有同樣的預(yù)防效果，如乳腺癌和甲狀腺癌[11]。2010年開始的ASPREE研究設(shè)計(jì)了一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照的隨機(jī)對照試驗(yàn)，探究長期規(guī)律服用100 mg/d阿司匹林對老年人各類健康結(jié)局的影響（總死亡率、心腦血管疾病、老年癡呆、糖尿病、神經(jīng)性疾病等），初步數(shù)據(jù)證明阿司匹林對老年疾病的預(yù)防作用比成人更好（長期隨訪正在繼續(xù)進(jìn)行中[12]）。

阿司匹林在婦產(chǎn)科學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用也備受關(guān)注，關(guān)于阿司匹林對子癇前期、抗磷脂綜合征、自發(fā)流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫和胎兒宮內(nèi)生長受限等的功效分析和學(xué)術(shù)研究的報(bào)道更是層出不窮[13]。在1979年，Crandon和Isherwood就在Lancet上發(fā)表文章，首次提出阿司匹林對子癇前期的預(yù)防作用[14]，由此引起了人們對阿司匹林預(yù)防子癇前期的關(guān)注。隨著近40年的研究，人們對于阿司匹林對子癇前期的預(yù)防作用大體上已逐步達(dá)成了共識，包括美國、英國、加拿大等國家在內(nèi)已將小劑量阿司匹林用于預(yù)防高危孕婦的子癇前期寫入了指南。

Nicolaides團(tuán)隊(duì)通過對這些文獻(xiàn)的對比，采用算法對孕婦進(jìn)行人口學(xué)、既往因素、生物標(biāo)志物等方面的子癇前期早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)篩查，而這種方法已被證明優(yōu)于其他的篩查方法[2]。同時(shí)，已發(fā)表數(shù)據(jù)也為作者確定了更合理的阿司匹林干預(yù)時(shí)間和劑量。在這些堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)上，此項(xiàng)研究證實(shí)了阿司匹林對子癇前期早產(chǎn)的預(yù)防效果，為診斷和預(yù)防子癇前期早產(chǎn)提供了堅(jiān)實(shí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并將對產(chǎn)科學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

用藥仍需謹(jǐn)慎

需要注意的是，該研究對試驗(yàn)對象的選擇、疾病篩查的時(shí)點(diǎn)、阿司匹林的治療周數(shù)和服用劑量等均有嚴(yán)格的限定。因此，產(chǎn)科醫(yī)生在將此研究結(jié)果進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化時(shí)，需要注意各項(xiàng)限定指標(biāo)，合理使用阿司匹林，防范副作用及不良事件的發(fā)生。

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